Bortezomib, Isatuximab, Cyclophosphamid og Dexamethason-induktion hos transplantationsberettigede multipelt myelompatienter (VICD)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.
2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥18 år.
3. Patienter skal være berettiget til højdosisbehandling og autolog stamcelletransplantation i henhold til institutionelle retningslinjer.
4. Ingen tidligere myelomatose (MM)-rettet behandling bortset fra dexamethason (op til 160 mg), bortezomib (op til 5,2 mg/m^2) og/eller cyclophosphamid op til 500 mg/m^2 administreret til behandling af akutte manifestationer af MM (hypercalcæmi, nyreinsufficiens, smerte) i højst fire uger før indskrivning. Hvis forsøgspersonen har modtaget nogen form for tidligere behandling, nødvendige forbehandlingsparametre til sygdomskarakterisering og responsvurdering (mindst én af følgende: Serumproteinelektroforese (SPEP)/Immunfikseringselektroforese (IFE), 24-timers urinprotein med urinproteinelektroforese (UPEP)/ IFE, serumfrie lette kæder og knoglemarvsprocedure) skal være tilgængelige.

5. Patienter skal have dokumenteret myelomatose som defineret af kriterierne nedenfor (a, b og c):

   1. Monoklonale plasmaceller i knoglemarven på ≥10 % eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom OG

   2. Bevis på organskade eller myelomdefinerende hændelser (MDE), der kan tilskrives den underliggende proliferative plasmacellelidelse (mindst én af følgende):

      • Hypercalcæmi: serumcalcium >1 mg/dL højere end den øvre grænse for normal (ULN) eller >11 mg/Dl.

      ELLER

      • Anæmi: hæmoglobinværdi på >2,0 g/dL under den nedre normalgrænse eller en hæmoglobinværdi <10,0 g/dL.

      ELLER

      • Knoglemarvsplasmaceller på >60%. ELLER
      • Involveret/uinvolveret let kæde-forhold ≥100 ELLER
      • Nyreinsufficiens: kreatininclearance (CrCl) <40 ml/min (baseret på faktisk kropsvægt; målt eller estimeret ved validerede ligninger). [Kun kohorte A-fag skal opfylde dette kriterium.] [For kohorte B-emner er CrCl >/= 40 ml/min berettiget]

   3. Målbar sygdom som defineret (mindst én af følgende):

      • Serum M-proteinniveau ≥0,5 g/dL; ELLER
      • Urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer; ELLER
      • Let kæde myelomatose uden målbar sygdom i urinen: serumimmunoglobulin (Ig) frie lette kæder (FLC) ≥10 mg/dL og unormalt serum Ig kappa/lambda FLC ratio.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.

7. Kvindelige forsøgspersoner, der:

   1. Er postmenopausale i mindst et år før screeningsbesøget, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER

   3. Kvinder i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge effektive svangerskabsforebyggende metoder (dobbeltbarrieremetode, intrauterin anordning, oral prævention eller abstinens) startende to uger før første undersøgelseslægemiddel(er), mens de er i behandling og i 16 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. En kvinde anses for at være den fødedygtige, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Følgende meget effektive præventionsmetoder accepteres:

      • Etableret brug af oral, intravaginal eller transdermal kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning.
      • Etableret brug af oral, injicerbar eller implanterbar hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning.
      • Placering af en intrauterin enhed eller et intrauterint hormonfrigørende system.
      • Barriere-præventionsmetoder: mandligt kondom med enten hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel (dobbeltbarrieremetoder). Brugen af ​​dobbeltbarrieremetoder bør altid suppleres med brug af et sæddræbende middel. Kvindekondom og mandligt kondom bør ikke bruges sammen.
      • Mandlig sterilisering (forudsat at partneren er patientens eneste seksuelle partner, og at den steriliserede partner har modtaget lægelig vurdering af operationens succes).
      • Seksuel afholdenhed.
      • Kvindelige forsøgspersoner skal indvillige i ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion, startende to uger før indgivelse af første forsøgslægemiddel(er), mens de er i behandling og i 16 uger efter sidste dosis af forsøgslægemiddel(er).

8. Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

   1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til og med fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
   2. Accepter at praktisere ægte afholdenhed i hele undersøgelsesbehandlingsperioden fra tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke til 16 uger efter sidste dosis af forsøgslægemidler, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

1. For personer med nedsat nyrefunktion i kohorte A, ethvert individ, der har behov for øjeblikkelig behandling til behandling af nyresvigt (herunder, men ikke begrænset til, dialyse).

2. Diagnosticeret eller behandlet for andre maligniteter end myelomatose, undtagen:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥3 år før indskrivning.
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f.eks. cervikal, bryst) uden tegn på sygdom.
3. Udviser kliniske tegn på eller har en kendt historie med meningeal- eller centralnervesystemets involvering af myelomatose.
4. Kendt for at være seropositiv for human immundefektvirus, kendt for at have hepatitis B overfladeantigenpositivitet eller kendt for at have ubehandlet eller aktiv hepatitis C.
5. Samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion), som sandsynligvis vil interferere med undersøgelsesprocedurer eller resultater, eller som efter investigators mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse. Specifikt vil enhver potentiel forsøgsperson, der er uegnet til ASCT, blive udelukket fra undersøgelsen.

6. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   • Myokardieinfarkt inden for seks måneder før cyklus 1, dag 1 eller ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV).
   • Ukontrolleret hjertearytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Version 5 Grade 2 eller højere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter.
   • Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
   • Ukontrolleret hypertension.

7. Ethvert af følgende laboratorietestresultater på tilmeldingstidspunktet:

   • Absolut neutrofiltal <1,0 × 109/L; ingen granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) behandling inden for de seneste syv dage er tilladt.
   • Hæmoglobinniveau ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); blodtransfusioner for at opretholde hæmoglobin >7,5 g/dL er acceptable.
   • Blodpladetal <75 × 109/L for forsøgspersoner, hvor <50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller; ellers blodpladetal <50 × 109/L; ingen blodpladetransfusioner inden for de seneste syv dage er tilladt.
   • Alanin aminotransferase (ALT) niveau ≥2,5 × ULN
   • Aspartat aminotransferase (AST) niveau ≥2,5 × ULN
   • Totalt bilirubinniveau ≥1,5 × ULN, (undtagen Gilbert syndrom: direkte bilirubin ≥2 × ULN)
8. Kendte allergier, overfølsomhed (hvis den ikke er modtagelig for præmedicinering med steroider eller H2-blokkere), eller intolerance over for monoklonale antistoffer eller humane proteiner, isatuximab eller dets hjælpestoffer eller kendt følsomhed over for produkter afledt af pattedyr.
9. Plasmacelleleukæmi (>2,0 × 10^9/L cirkulerende plasmaceller ved standarddifferential), Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer) eller letkædeamyloidose.
10. Kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykologisk lidelse), eller forsøgspersonen har en tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være den bedste emnets interesse (f.eks. kompromittere deres velbefindende), eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
11. Gravid eller ammende eller planlægger at blive gravid med start to uger før første forsøgslægemiddel(er), under behandling og i 16 uger efter sidste dosis af forsøgslægemiddel(er).
12. Planlægger at blive far til et barn, der starter to uger før første indgivelse af forsøgslægemidler, mens de er i behandling og i 16 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
13. Havde en større operation inden for to uger før cyklus 1, dag 1, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en operation i det tidsrum, hvor forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for to uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. . Bemærk: Forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, er ikke udelukket. Kyphoplasty betragtes ikke som en større operation.
14. Patienter med allerede eksisterende ukontrolleret lungesygdom vil blive udelukket; ukontrolleret refererer til patienter, der har haft mindst én indlæggelse på grund af lungesygdom (f.eks. astma, kronisk obstruktiv lungesygdom) inden for de seks måneder forud for optagelsen i undersøgelsen; patienter med tidligere pneumonitis i anamnesen vil blive udelukket.