Induzione di bortezomib, isatuximab, ciclofosfamide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo idonei al trapianto (VICD)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
2. Soggetti maschi o femmine ≥18 anni.
3. I pazienti devono essere idonei per la terapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe secondo le linee guida istituzionali.
4. Nessuna precedente terapia diretta al mieloma multiplo (MM) ad eccezione di desametasone (fino a 160 mg), bortezomib (fino a 5,2 mg/m^2) e/o ciclofosfamide fino a 500 mg/m^2 somministrati per la gestione delle manifestazioni acute di MM (ipercalcemia, insufficienza renale, dolore) per non più di quattro settimane prima dell'arruolamento. Se il soggetto ha ricevuto una terapia precedente, i parametri di pretrattamento necessari per la caratterizzazione della malattia e la valutazione della risposta (almeno uno dei seguenti: elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP)/elettroforesi di immunofissazione (IFE), proteine ​​delle urine delle 24 ore con elettroforesi delle proteine ​​delle urine (UPEP)/ IFE, catene leggere libere nel siero e procedura del midollo osseo) devono essere disponibili.

5. I pazienti devono avere un mieloma multiplo documentato come definito dai seguenti criteri (a, b e c):

   1. Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia E

   2. Evidenza di danno d'organo o eventi che definiscono il mieloma (MDE) che possono essere attribuiti al sottostante disturbo proliferativo delle plasmacellule (almeno uno dei seguenti):

      • Ipercalcemia: calcio sierico >1 mg/dL superiore al limite superiore della norma (ULN) o >11 mg/Dl.

      O

      • Anemia: valore di emoglobina >2,0 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o valore di emoglobina <10,0 g/dL.

      O

      • Plasmacellule del midollo osseo >60%. O
      • Rapporto catene leggere coinvolte/non coinvolte ≥100 OR
      • Insufficienza renale: clearance della creatinina (CrCl) <40 mL/min (basata sul peso corporeo effettivo; misurata o stimata mediante equazioni validate). [Solo i soggetti della coorte A devono soddisfare questo criterio.] [Per i soggetti della coorte B, CrCl >/= 40 mL/min sono idonei]

   3. Malattia misurabile come definita (almeno uno dei seguenti):

      • Livello sierico di proteina M ≥0,5 g/dL; O
      • Livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; O
      • Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nelle urine: immunoglobuline (Ig) catene leggere libere (FLC) ≥10 mg/dL e rapporto Ig kappa/lambda FLC sierico anomalo.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.

7. Soggetti di sesso femminile che:

   1. Sono in postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, OPPURE
   2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

   3. Le donne in età fertile o i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile dovranno utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodo a doppia barriera, dispositivo intrauterino, contraccezione orale o astinenza) a partire da due settimane prima della prima somministrazione del/i farmaco/i in studio, durante la terapia e per 16 settimane dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa postmenopausale a meno che non sia permanentemente sterile. Sono accettati i seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci:

      • Uso consolidato di contraccezione ormonale orale, intravaginale o transdermica combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione.
      • Uso accertato di contraccezione ormonale a base di solo progestinico orale, iniettabile o impiantabile associata all'inibizione dell'ovulazione.
      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema di rilascio ormonale intrauterino.
      • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera). L'uso di metodi a doppia barriera dovrebbe sempre essere integrato con l'uso di uno spermicida. Preservativo femminile e preservativo maschile non devono essere usati insieme.
      • Sterilizzazione maschile (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del paziente e che il partner sterilizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo dell'intervento).
      • Astinenza sessuale.
      • I soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita a partire da due settimane prima della prima somministrazione del/i farmaco/i in studio, durante la terapia e per 16 settimane dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

8. Soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

   1. Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio dal momento della firma del consenso informato fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
   2. Accettare di praticare la vera astinenza durante l'intero periodo di trattamento dello studio dal momento della firma del consenso informato fino a 16 settimane dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione:

1. Per i soggetti della coorte A con compromissione renale, qualsiasi soggetto che richieda un trattamento immediato per la gestione dell'insufficienza renale (inclusa, ma non limitata a, dialisi).

2. Diagnosi o trattamento per tumori maligni diversi dal mieloma multiplo, ad eccezione di:

   • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥3 anni prima dell'arruolamento.
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad esempio, cervicale, seno) senza evidenza di malattia.
3. Mostra segni clinici o ha una storia nota di coinvolgimento meningeo o del sistema nervoso centrale da parte del mieloma multiplo.
4. Noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana, noto per avere positività all'antigene di superficie dell'epatite B o noto per avere un'epatite C non trattata o attiva.
5. Condizione medica o malattia concomitante (ad es. infezione sistemica attiva) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio. Nello specifico, qualsiasi potenziale soggetto non idoneo per ASCT sarebbe escluso dallo studio.

6. Malattie cardiache clinicamente significative, tra cui:

   • Infarto del miocardio entro sei mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1, o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, Classe III-IV della New York Heart Association).
   • Aritmia cardiaca incontrollata (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Versione 5 Grado 2 o superiore) o anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG).
   • Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
   • Ipertensione incontrollata.

7. Uno qualsiasi dei seguenti risultati dei test di laboratorio al momento dell'iscrizione:

   • Conta assoluta dei neutrofili <1,0 × 109/L; non è consentito alcun trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) negli ultimi sette giorni.
   • Livello di emoglobina ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); le trasfusioni di sangue per mantenere l'emoglobina >7,5 g/dL sono accettabili.
   • Conta piastrinica <75 × 109/L per soggetti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; altrimenti conta piastrinica <50 × 109/L; non sono consentite trasfusioni di piastrine negli ultimi sette giorni.
   • Livello di alanina aminotransferasi (ALT) ≥2,5 × ULN
   • Livello di aspartato aminotransferasi (AST) ≥2,5 × ULN
   • Livello di bilirubina totale ≥1,5 × ULN, (ad eccezione della sindrome di Gilbert: bilirubina diretta ≥2 × ULN)
8. Allergie note, ipersensibilità (se non suscettibili di premedicazione con steroidi o anti-H2) o intolleranza agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane, isatuximab o ai suoi eccipienti o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi.
9. Leucemia plasmacellulare (>2,0 × 10^9/L plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard), macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e/o alterazioni cutanee) o amiloidosi da catene leggere.
10. Conosciuto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo di studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nella migliore delle ipotesi interesse del soggetto (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
11. Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza a partire da due settimane prima della prima somministrazione del/i farmaco/i in studio, durante la terapia e per 16 settimane dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
12. Prevede di concepire un figlio a partire da due settimane prima della prima somministrazione del/i farmaco/i in studio, durante la terapia e per 16 settimane dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
13. Ha subito un intervento chirurgico importante entro due settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto parteciperà allo studio o entro due settimane dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio . Nota: non sono esclusi i soggetti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale. La cifoplastica non è considerata un intervento chirurgico importante.
14. Saranno esclusi i pazienti con malattia polmonare incontrollata preesistente; non controllato si riferisce a pazienti che hanno avuto almeno un ricovero ospedaliero a causa di malattie polmonari (ad esempio asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva) nei sei mesi precedenti l'arruolamento nello studio; saranno esclusi i pazienti con precedente storia di polmonite.