Bortezomib, Isatuximab, cyklofosfamid och dexametasoninduktion hos transplantationsberättigade multipelt myelompatienter (VICD)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥18 år.
3. Patienter måste vara berättigade till högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation enligt institutionella riktlinjer.
4. Ingen tidigare behandling riktad mot multipelt myelom (MM) förutom dexametason (upp till 160 mg), bortezomib (upp till 5,2 mg/m^2) och/eller cyklofosfamid upp till 500 mg/m^2 administrerat för behandling av akuta manifestationer av MM (hyperkalcemi, nedsatt njurfunktion, smärta) i högst fyra veckor före inskrivning. Om patienten har fått någon tidigare terapi, förbehandlingsparametrar som är nödvändiga för sjukdomskarakterisering och svarsbedömning (minst en av följande: Serumproteinelektrofores (SPEP)/Immunfixationselektrofores (IFE), 24-timmars urinprotein med urinproteinelektrofores (UPEP)/ IFE, serumfria lätta kedjor och benmärgsprocedur) måste finnas tillgängliga.

5. Patienter måste ha dokumenterat multipelt myelom enligt kriterierna nedan (a, b och c):

   1. Monoklonala plasmaceller i benmärgen på ≥10 % eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom OCH

   2. Bevis på organskada eller myelomdefinierande händelser (MDE) som kan hänföras till den underliggande proliferativa plasmacellstörningen (minst en av följande):

      • Hyperkalcemi: serumkalcium >1 mg/dL högre än den övre normalgränsen (ULN) eller >11 mg/Dl.

      ELLER

      • Anemi: hemoglobinvärde >2,0 g/dL under den nedre normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde <10,0 g/dL.

      ELLER

      • Benmärgsplasmaceller på >60%. ELLER
      • Involverad/oinvolverad lätt kedja-förhållande ≥100 ELLER
      • Njurinsufficiens: kreatininclearance (CrCl) <40 ml/min (baserat på faktisk kroppsvikt; mätt eller uppskattat med validerade ekvationer). [Endast kohort A-ämnen måste uppfylla detta kriterium.] [För kohort B-ämnen är CrCl >/= 40 mL/min berättigade]

   3. Mätbar sjukdom enligt definition (minst en av följande):

      • Serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL; ELLER
      • Urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar; ELLER
      • Lätt kedja av multipelt myelom utan mätbar sjukdom i urinen: serumimmunoglobulin (Ig) fria lätta kedjor (FLC) ≥10 mg/dL och onormalt serum Ig kappa/lambda FLC ratio.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.

7. Kvinnliga ämnen som:

   1. Är postmenopausala i minst ett år före screeningbesöket, ELLER
   2. Är kirurgiskt sterila, ELLER

   3. Kvinnor i fertil ålder eller manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder ska vara skyldiga att använda effektiva preventivmetoder (dubbelbarriärmetod, intrauterin anordning, oral preventivmetod eller abstinens) med början två veckor före första studieläkemedlets administrering, under terapi och i 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills hon blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Följande mycket effektiva preventivmetoder accepteras:

      • Etablerad användning av oral, intravaginal eller transdermal kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning.
      • Etablerad användning av orala, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning.
      • Placering av en intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrisättande system.
      • Barriärmetoder för preventivmedel: manlig kondom med antingen lock, diafragma eller svamp med spermiedödande medel (dubbelbarriärmetoder). Användningen av dubbelbarriärmetoder bör alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel. Kondom för kvinnor och kondom för män ska inte användas tillsammans.
      • Manlig sterilisering (förutsatt att partnern är patientens enda sexuella partner och att den steriliserade partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång).
      • Sexuell avhållsamhet.
      • Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion med början två veckor före första administrering av studieläkemedlet, under behandling och under 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.

8. Manliga försökspersoner, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:

   1. Gå med på att använda effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till och med fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
   2. Gå med på att utöva sann avhållsamhet under hela studiebehandlingsperioden från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel.)

Exklusions kriterier:

1. För patienter med nedsatt njurfunktion i kohort A, alla försökspersoner som behöver omedelbar behandling för hantering av njursvikt (inklusive, men inte begränsat till, dialys).

2. Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet än multipelt myelom, förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥3 år före inskrivning.
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   • Tillräckligt behandlat karcinom in situ (t.ex. livmoderhalsen, bröst) utan tecken på sjukdom.
3. Uppvisar kliniska tecken på eller har en känd historia av meningeal eller centrala nervsystemets inblandning av multipelt myelom.
4. Känd för att vara seropositiv för humant immunbristvirus, känt för att ha hepatit B ytantigenpositivitet, eller känt för att ha obehandlad eller aktiv hepatit C.
5. Samtidigt medicinskt tillstånd eller sjukdom (t.ex. aktiv systemisk infektion) som sannolikt kommer att störa studieprocedurer eller resultat, eller som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en fara för att delta i denna studie. Specifikt skulle alla potentiella försökspersoner som är olämpliga för ASCT uteslutas från studien.

6. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

   • Hjärtinfarkt inom sex månader före cykel 1, dag 1, eller instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kronisk hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV).
   • Okontrollerad hjärtarytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Version 5 Grade 2 eller högre) eller kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) abnormiteter.
   • Screening av 12-avlednings-EKG som visar ett QT-baslinjeintervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
   • Okontrollerad hypertoni.

7. Något av följande laboratorietestresultat vid tidpunkten för registreringen:

   • Absolut neutrofilantal <1,0 × 109/L; ingen granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) behandling under de senaste sju dagarna är tillåten.
   • Hemoglobinnivå ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); blodtransfusioner för att bibehålla hemoglobin >7,5 g/dL är acceptabla.
   • Trombocytantal <75 × 109/L för försökspersoner i vilka <50 % av benmärgskärnade celler är plasmaceller; annars trombocytantal <50 × 109/L; inga blodplättstransfusioner under de senaste sju dagarna är tillåtna.
   • Alaninaminotransferas (ALT) nivå ≥2,5 × ULN
   • Aspartataminotransferas (AST) nivå ≥2,5 × ULN
   • Total bilirubinnivå ≥1,5 × ULN, (förutom Gilberts syndrom: direkt bilirubin ≥2 × ULN)
8. Kända allergier, överkänslighet (om inte mottaglig för premedicinering med steroider eller H2-blockerare), eller intolerans mot monoklonala antikroppar eller humana proteiner, isatuximab eller dess hjälpämnen eller känd känslighet för produkter som härrör från däggdjur.
9. Plasmacellsleukemi (>2,0 × 10^9/L cirkulerande plasmaceller med standarddifferential), Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och/eller hudförändringar) eller lättkedjeamyloidos.
10. Känd eller misstänkt för att inte kunna följa studieprotokollet (t.ex. på grund av alkoholism, drogberoende eller psykisk störning) eller försökspersonen har något tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara det bästa ämnets intresse (t.ex. äventyra deras välbefinnande) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna.
11. Gravid eller ammar eller planerar att bli gravid med början två veckor före första studieläkemedlets administrering, under behandling och i 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
12. Planerar att skaffa ett barn med början två veckor före första administreringen av studieläkemedlet, under terapi och i 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
13. Hade en större operation inom två veckor före cykel 1, dag 1, eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har en operation planerad under den tid patienten förväntas delta i studien eller inom två veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. . Obs: Försökspersoner med planerade kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokalbedövning är inte uteslutna. Kyphoplasty anses inte vara en stor operation.
14. Patienter med redan existerande okontrollerad lungsjukdom kommer att exkluderas; okontrollerad avser patienter som har haft minst en sjukhusvistelse på grund av lungsjukdom (till exempel astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom) inom sex månader före inskrivningen i studien; patienter med tidigare anamnes på pneumonit kommer att uteslutas.