Indukcja bortezomibem, izatuksymabem, cyklofosfamidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepu (VICD)

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
3. Pacjenci muszą kwalifikować się do leczenia dużymi dawkami i autologicznego przeszczepu komórek macierzystych zgodnie z wytycznymi instytucji.
4. Brak wcześniejszej terapii ukierunkowanej na szpiczaka mnogiego (MM), z wyjątkiem deksametazonu (do 160 mg), bortezomibu (do 5,2 mg/m2) i/lub cyklofosfamidu do 500 mg/m2, stosowanych w leczeniu ostrych objawów MM (hiperkalcemia, zaburzenia czynności nerek, ból) nie dłużej niż cztery tygodnie przed włączeniem. Jeżeli pacjent otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą terapię, parametry przed leczeniem niezbędne do scharakteryzowania choroby i oceny odpowiedzi (co najmniej jedno z następujących: elektroforeza białek w surowicy (SPEP)/elektroforeza immunofiksacyjna (IFE), 24-godzinna elektroforeza białek w moczu z elektroforezą białek w moczu (UPEP)/ IFE, łańcuchy lekkie bez surowicy i szpik kostny) muszą być dostępne.

5. Pacjenci muszą mieć udokumentowanego szpiczaka mnogiego zgodnie z poniższymi kryteriami (a, b i c):

   1. Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją ORAZ

   2. Dowody uszkodzenia narządu lub zdarzeń definiujących szpiczaka (MDE), które można przypisać podstawowej chorobie proliferacyjnej komórek plazmatycznych (co najmniej jedno z poniższych):

      • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >1 mg/dl wyższe niż górna granica normy (GGN) lub >11 mg/dl.

      LUB

      • Anemia: wartość hemoglobiny >2,0 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny <10,0 g/dl.

      LUB

      • Komórki plazmatyczne szpiku kostnego > 60%. LUB
      • Stosunek zaangażowanych/niezaangażowanych łańcuchów lekkich ≥100 OR
      • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny (CrCl) <40 ml/min (na podstawie rzeczywistej masy ciała; zmierzony lub oszacowany za pomocą zatwierdzonych równań). [Tylko badani z Kohorty A muszą spełniać to kryterium.] [Dla pacjentów z Kohorty B, CrCl >/= 40 ml/min jest kwalifikowany]

   3. Mierzalna choroba zgodnie z definicją (przynajmniej jedno z poniższych):

      • Poziom białka M w surowicy ≥0,5 g/dl; LUB
      • Poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; LUB
      • Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich bez mierzalnej choroby w moczu: wolne łańcuchy lekkie (FLC) immunoglobulin (Ig) w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek kappa/lambda w surowicy Ig.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Kobiety, które:

   1. są po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową, LUB
   2. Są chirurgicznie sterylne, LUB

   3. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania skutecznych metod antykoncepcji (metoda podwójnej bariery, wkładka wewnątrzmaciczna, doustna antykoncepcja lub abstynencja) począwszy od dwóch tygodni przed podaniem pierwszego badanego leku (badanych leków) podczas terapii i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (leków). Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Akceptowane są następujące wysoce skuteczne metody antykoncepcji:

      • Ugruntowane stosowanie doustnych, dopochwowych lub przezskórnych złożonych (zawierających estrogen i progestagen) hormonalnych środków antykoncepcyjnych związanych z hamowaniem owulacji.
      • Ugruntowane stosowanie doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepialnej antykoncepcji hormonalnej zawierającej wyłącznie progestagen, związane z hamowaniem owulacji.
      • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej lub wewnątrzmacicznego systemu uwalniającego hormony.
      • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa dla mężczyzn z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody z podwójną barierą). Stosowanie metod podwójnej bariery zawsze powinno być uzupełnione o środek plemnikobójczy. Prezerwatyw dla kobiet i prezerwatyw dla mężczyzn nie należy używać razem.
      • Sterylizacja męska (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym pacjenta i że sterylizowany partner otrzymał medyczną ocenę powodzenia zabiegu).
      • Wstrzemięźliwość seksualna.
      • Kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów rozrodu wspomaganego, począwszy od dwóch tygodni przed podaniem pierwszego badanego leku(ów), podczas terapii i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku(ów).

8. Mężczyźni, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   1. wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania od momentu podpisania świadomej zgody do czterech miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
   2. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji przez cały okres leczenia w ramach badania od momentu podpisania świadomej zgody przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków), jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

Kryteria wyłączenia:

1. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z Kohorty A, każdy podmiot, który wymaga natychmiastowego leczenia w celu opanowania niewydolności nerek (w tym, ale nie wyłącznie, dializy).

2. Zdiagnozowany lub leczony z powodu nowotworu złośliwego innego niż szpiczak mnogi, z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej przez ≥3 lata przed włączeniem.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak in situ (np. szyjki macicy, piersi) bez objawów choroby.
3. Wykazujące objawy kliniczne lub znane w przeszłości zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez szpiczaka mnogiego.
4. Wiadomo, że jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności, wiadomo, że ma pozytywny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub wiadomo, że ma nieleczone lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C.
5. Współistniejący stan medyczny lub choroba (np. aktywna infekcja ogólnoustrojowa), która może wpływać na procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu. W szczególności każdy potencjalny pacjent, który nie nadaje się do ASCT, zostałby wykluczony z badania.

6. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed cyklem 1, dzień 1 lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z czynnością serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association).
   • Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] wersja 5 stopień 2 lub wyższy) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
   • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) >470 ms.
   • Niekontrolowane nadciśnienie.

7. Dowolny z następujących wyników badań laboratoryjnych w momencie rejestracji:

   • Bezwzględna liczba neutrofili <1,0 × 109/l; nie wolno stosować czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu ostatnich siedmiu dni.
   • poziom hemoglobiny ≤7,5 g/dl (≤5 mmol/l); dopuszczalne są transfuzje krwi w celu utrzymania poziomu hemoglobiny >7,5 g/dl.
   • Liczba płytek krwi <75 × 109/l u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne; w przeciwnym razie liczba płytek krwi <50 × 109/l; żadne transfuzje płytek krwi w ciągu ostatnich siedmiu dni nie są dozwolone.
   • Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥2,5 × GGN
   • Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≥2,5 × GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 × GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta: bilirubina bezpośrednia ≥2 × GGN)
8. Znane alergie, nadwrażliwość (jeśli nie można zastosować premedykacji steroidami lub blokerami H2) lub nietolerancja przeciwciał monoklonalnych lub białek ludzkich, izatuksymabu lub jego substancji pomocniczych lub znana wrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
9. Białaczka plazmocytowa (>2,0 × 10^9/l krążących komórek plazmatycznych na podstawie standardowego różnicowania), makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i/lub zmiany skórne) lub amyloidoza łańcuchów lekkich.
10. Wiadomo lub podejrzewa się, że nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych) lub pacjent cierpi na jakikolwiek stan, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie byłby najlepszym rozwiązaniem interesie podmiotu (np. zagrozić jego dobru) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole.
11. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie ciąży, począwszy od dwóch tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (badanych leków), podczas terapii i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (ów).
12. Planuje zostać ojcem na dwa tygodnie przed podaniem pierwszego badanego leku(ów), podczas terapii i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku(ów).
13. przeszedł poważną operację w ciągu dwóch tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub nie będzie w pełni wyleczony po zabiegu chirurgicznym lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy uczestnik ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu dwóch tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku . Uwaga: nie wyklucza się pacjentów, u których planowane są zabiegi operacyjne w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka nie jest uważana za poważną operację.
14. Pacjenci z istniejącą wcześniej niekontrolowaną chorobą płuc zostaną wykluczeni; niekontrolowane odnosi się do pacjentów, którzy przebyli co najmniej jedną hospitalizację z powodu choroby płuc (na przykład astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania; pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie zostaną wykluczeni.