Sygelighed og dødelighed af hepatitis E-virusinfektioner i Belgien

1. Studiemål

   1.1. Primære mål:

   At undersøge virale faktorer, såsom gt, subtype og viral load, forbundet med morbiditet og dødelighed af HEV-infektioner i Belgien.

   1.2. Sekundære mål:

   • At beskrive værtsfaktorer forbundet med morbiditet og dødelighed af HEV-infektioner i Belgien.
   • At finde uafhængige værts- og/eller virale faktorer, der er forbundet med morbiditeten og dødeligheden af ​​HEV-infektioner i Belgien.

2. Undersøgelsesplan

   2.1. Generelt studiedesign

   Retrospektiv kohorteundersøgelse.

   2.2. Studievarighed, tilmelding og antal steder

   Emner, for hvilke en serumprøve sendes til det belgiske nationale referencecenter for viral hepatitis Sciensano for at diagnosticere en HEV-infektion mellem januar 2010 og juni 2018.

   2.3. Studiepopulation

   Alle patienter med en bekræftet eller mulig HEV-infektion på Sciensano mellem januar 2010 til og med juni 2018.

   2.3.1. Inklusionskriterier:

   • HEV RNA positiv OG/ELLER HEV immunglobulin (Ig)M positiv
   • Laboratoriebekræftelse af HEV-infektionen udført på Sciensano
   • Alle aldre vil være inkluderet
   • Henvisende hospital i Belgien

   2.3.2. Eksklusionskriterier:

   • Ingen bekræftelse af HEV-serologi OG/ELLER polymerasekædereaktion (PCR) udført hos Sciensano
   • Tilfælde, der ikke er diagnosticeret i Belgien
   • Tilfælde uden kliniske udfaldsdata

3. Studieprocedurer

   Gennemgang af optegnelser. Reevaluering af tilgængelige leverbiopsier af en ekspert leverpatolog (Prof. Tania Roskams, UZ Leuven).

   3.1. Data kilder

   I Belgien fungerer Sciensano som et nationalt referencecenter (NRC) for viral hepatitis. De fleste af de dokumenterede HEV-infektioner i Belgien er bekræftet i Sciensano, og prøver, hvorpå der er udført HEV-serologi (IgM og IgG), PCR og genotypebestemmelse, er biobanket.

   3.2. Dataindsamling

   Et spørgeskema vil blive sendt til alle behandlende læger af patienter med HEV-infektioner i Belgien. Modtages der ikke svar, udsendes en påmindelse med almindelig post og senere på e-mail. Forskellige muligheder vil blive tilbudt de behandlende læger: at udfylde spørgeskemaet, at udfylde spørgeskemaet telefonisk med en investigator fra Sciensano, at lade de data, der skal indsamles på centerstedet af en investigator fra Sciensano. Tilgængelige leverbiopsier fra bekræftede HEV-tilfælde vil blive hentet fra patologisk afdeling på hvert center og revurderet af en ekspert leverpatolog.

   3.3. Variabler indsamlet

   Demografiske data:

   Alder og geografisk oprindelse. Dato for symptomdebut, dato for diagnose, dato for tab til opfølgning / død. Graviditet på diagnosetidspunktet. Diabetes mellitus på diagnosetidspunktet. Immunkompromitteret status på diagnosetidspunktet. Kendt skrumpelever (fibroscan/biopsi/…), hæmatologisk eller onkologisk sygdom. Andre følgesygdomme. Blodtransfusionshistorie. Fast organ- eller stamcelletransplantation forud for HEV-infektionen, organtype og dato. Nyrefunktion eller nyreudskiftningsterapi. Infektion i andre familiemedlemmer. Brug af alkohol og antal enheder om ugen. Brug af ulovlige stoffer. Rejser til udlandet forud for HEV-infektionen og navnet på det besøgte land. Forbrug af svinekød.

   Behandlingsdata:

   Behandling med ribavirin. Behandling med anden kendt/formodet antiviral terapi. Reduktion af immunsuppressiv medicin på grund af HEV-infektionen. Stop med immunsuppressiv behandling på grund af HEV-infektion.

   Data om sygdomsforløb og udfald:

   Akut hepatitis med fuldstændig bedring. Leversvigt. Hospitalsindlæggelse. Indlæggelsens varighed i dage. Indlæggelse på intensiv afdeling. Varighed af indlæggelse på intensiv afdeling i dage. Variceal blødning. Bakteriel peritonitis. Hepatisk encefalopati. Ekstrahepatiske manifestationer og type. Neurologisk sygdom og type. Kronisk HEV-infektion (som defineret ved HEV RNA-positiv i 3 måneder eller mere). Progression til skrumpelever som følge af HEV-infektion. Levertransplantation som følge af HEV-infektion og transplantationsdato. Dødsfald og dødsdato. Død som følge af HEV-infektion. Samlet varighed af symptomer i uger.

   Biokemiske data:

   HEV IgM, HEV IgG, HEV (kvantitativ) PCR, HEV genotype og subtype. HEV-genotypning blev udført ved Sanger-sekventering af et 348 basepar (mellem 2010 og 2016) eller et 493 basepar (fra 2017) region af ORF2. De opnåede sekvenser blev justeret mod HEV-referencegenomer og indsendt til HEVnet til genotypetildeling (13). Præsenterer ALT, peak ALT, præsenterer AP, peak AP, præsenterer bilirubin, peak bilirubin, præsenterer INR, peak INR, præsenterer albumin, laveste albumin, præsenterer eGFR (CKD-EPI), laveste eGFR (CKD-EPI).

   Scoring af leverbiopsi:

   Histologisk klassificering og stadieinddeling på H&E-farvede leverbiopsiobjektglas vil blive påført på en blind måde. En ekspert leverpatolog, som ikke er klar over patientens infektionsstatus, vil score leverbiopsierne. Følgende parametre vil blive bedømt fra 0-4 på en semi-kvantitativ måde: generel arkitektur, lobulær og portal inflammation, tilstedeværelse af immunceller og nekrotiske celler, tilstedeværelse af grænseflader. Per patient vil en global score blive tildelt under hensyntagen til spredningen, middelværdien og tilstanden af ​​de forskellige scorede parametre.

4. Statistisk analyseplan

Patienternes karakteristika vil blive analyseret med chi-kvadrat-testen for kategoriske variable og elev-t-test (Welch-test, hvis ulige varianser eller Wilcoxon Rank-sumtest, når normalitet ikke er opfyldt) for de kontinuerte variable. Numeriske data præsenteres som middelværdi og standardafvigelse eller 95 % konfidensinterval, mens kategorisk er udtrykt som tællinger og procenter.

Følgende uafhængige virale variabler er defineret: HEV gt 3 clade type (abchijklm, efg og ra), viral load.

Følgende uafhængige værtsvariabler er defineret, givet deres kendte sammenhæng med sygdomsudfald eller sværhedsgrad: alkoholforbrug, diabetes, køn, alder, cirrose og immunsuppression.

Forskelle mellem demografiske faktorer, sygdoms sværhedsgrad (udtrykt ved laboratoriedata og histologi) og sygdomsudfald (som defineret ved indlæggelsesstatus og varighed, intensivafdelingsophold, kronisk infektion, ekstrahepatiske manifestationer og død) vil blive analyseret for de uafhængige virale variabler med en univariat analyse . Multivariabel lineær eller logistisk regressionsanalyse vil blive udført med afhængige variabler, som viste sig at være signifikant forbundet med de uafhængige variable i univariat analyse. I betragtning af analysens retrospektive karakter er en forudgående effektberegning for antallet af inkluderede patienter for det undersøgte resultat ikke mulig. Statistiske analyser udføres ved et signifikansniveau på 5 % ved brug af statistisk software R eller SAS.