Forståelse af anstrengelsesdyspnø og træningsintolerance i COVID-19

Formål og begrundelse:

På mindre end et år har den nye coronavirus inficeret mere end 80 000 000 mennesker verden over. Infektion forårsager Corona Virus Disease 2019 (covid-19) og i nogle tilfælde alvorligt akut respiratorisk syndrom. Den samlede risiko for dødelighed af covid-19 er lav, men risikoen stiger radikalt med alderen og hjerte-kar-komorbiditet. De langsigtede konsekvenser af covid-19 kendes ikke. Der har allerede vist sig en fænotype af overlevende med langvarig symptombyrde; denne fænotype er karakteriseret ved vedvarende åndedrætssymptomer (hoste, opspyt, dyspnø, hvæsen) og muskuloskeletale (smerte, træthed). Foreløbige data fra klinisk træningstest udført på UofA lungefunktionslaboratoriet tyder på, at covid-19-overlevere med langvarige symptomer har signifikant reduceret træningstolerance og øget anstrengelsesdyspnø.

Nedsat træningstolerance målt som maksimal iltoptagelse (VO2peak) er den stærkeste uafhængige prædiktor for kardiovaskulær dødelighed og dødelighed af alle årsager. Efterforskernes foreløbige data hos syv vedvarende symptomatiske covid-19 overlevende (PS-CoV) 3 måneder efter molekylær bekræftelse af infektion viser en gennemsnitlig 30 % svækkelse af VO2peak i forhold til alders-, køn- og kropsmasseindeksmatchede kontroller. Flere facetter af covid-19, herunder behandling og bedring, kan bidrage til omfanget og sværhedsgraden af ​​svækkelse og svækkelse af VO2peak i PS-CoV. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge svækkelser i VO2peak og pulmonale, hjerte- og perifere faktorer, der bidrager til nedsat VO2peak, træningsintolerance og vedvarende dyspnø i PS-CoV.

Coronavirus vinder cellulært indtog gennem binding af angiotensin-konverterende enzym i lungerne, hvilket gør lungerne og pulmonal vaskulatur til et logisk udgangspunkt for undersøgelse af vedvarende symptomologi. Under aktiv infektion er pulmonal vaskulær dysfunktion, mikrotromboembolier, mikroangiopati og lungebetændelse og/eller fibrose rapporteret. Ledsagende dette er en reduktion i diffusionskapacitet i hvile, øget snoet lungevaskulatur og forhøjet pulmonal vaskulær modstand. En mekanistisk forklaring er, at områder nedstrøms for mikro-tromboembolier bliver fibrotiske sekundære til reduceret blodgennemstrømning, hvilket resulterer i reduceret diffusionskapacitet. Fysiologisk tilpasning gennem intussusceptiv angiogenese resulterer i øget tortuositet af pulmonal vaskulatur med en sekundær konsekvens af øget pulmonal vaskulær modstand. Imidlertid er beviser for isolerede fald i diffusionskapacitet i fravær af lungefibrose i modstrid med denne teori. En alternativ forklaring er, at pulmonal vaskulær dysfunktion går forud for læsioner set ved computertomografi (CT) og ændringer i lungevolumener. Uanset begyndende skade er slutresultatet for ~1/3 af indlagte covid-19-patienter lungefibrose, nedsat diffusionskapacitet (målt som diffusionsbegrænsningen af ​​kulilte, DLCO), reduceret forceret vitalkapacitet (FVC) og forholdsmæssigt reduceret forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1).

Ved PS-CoV er lungefunktionsnedsættelse ved 3-måneders opfølgning karakteriseret ved reduceret hvile-DLCO, FVC og FEV1 og ufuldstændig normalisering af pulmonal CT-konsolidering og opaciteter.13 Efterforskernes foreløbige data i PS-CoV viser øget respirationsfrekvens og VE/VCO2 (indikerende for øget deadspace eller overdreven respiratorisk drift) ved maksimal træning - karakteristisk for parenkymal eller restriktiv lungesygdom og i overensstemmelse med patologi af covid-19 inklusive parenkymcelledød og lungefibrose. På trods af disse fund tyder indledende data på, at PS-CoV-patienters operationelle lungevolumener under træning og maksimal vejrtrækningsreserve er relativt bevaret. Tidligere arbejde med KOL har vist, at en forhøjet VE/VCO2 under træning kan forklares med højere deadspace, og denne øgede VE/VCO2 bidrager til øget dyspnø sekundært til øget drift til at trække vejret. Forskernes arbejde med KOL har vist, at stigningen i VE/VCO2 skyldes hypoperfusion af lungekapillærerne som vist ved en reduceret DLCO og reduceret pulmonal kapillær blodvolumen under træning, og at når lungeperfusion forbedres ved at bruge inspireret NO, VE/ VCO2 og dyspnø reduceres, hvilket resulterer i en stigning i VO2peak.

Der er i øjeblikket ingen tilgængelige data, der undersøger symptomer på dyspnø, lungemekanik, VE/VCO2 og nedsat VO2peak i PS-CoV. Desuden er der ingen tilgængelige data, der undersøger diffusionskapacitet eller pulmonære kapillære blodvolumenresponser under træning, hvilket kan bidrage til øget VE/VCO2, pulmonal ineffektivitet, opfattet dyspnø og sekundære hjertekonsekvenser.

Hjertekomplikationer af covid-19 er blevet påvist og kan bidrage til nedsat VO2peak gennem en reduktion i peak cardiac output (Qpeak). Begrænsede data er tilgængelige, men hjerteeffekter ser ud til at være (mal)tilpasning sekundær til pulmonal vaskulær dysfunktion, angiopati og øget pulmonal vaskulær modstand. Det er vigtigt, at pulmonal vaskulær dysfunktion kan medføre en kardiel begrænsning af træning i fravær af eller forudgående strukturelle hjerteændringer som ved tidlig pulmonal hypertension (anstrengelsesinduceret pulmonal hypertension). Komplikationer efterligner dem, der observeres ved pulmonal hypertension, hvorved den tyndvæggede højre ventrikel snigende tilpasser sig og til sidst svigter mod kronisk øget pulmonalarterietryk. Dette omfatter højre ventrikulær hypertrofi, dilatation og hypokinesis, og ved svigt afkobling af tricuspid ringformet plan systolisk ekskursion (TAPSE) og pulmonal arterie systolisk tryk (PASP). I et studie med 100 på hinanden følgende covid-19-patienter i hvile havde 39 % af patienterne højre ventrikulær dilatation og dysfunktion, og 16 % af patienterne havde venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion. Ingen rapporter om hjertefunktion under træning eller hjertemekanik som reaktion på stress er tilgængelige efter covid-19, og det er ukendt, om hjertekonsekvenser af covid-19 begrænser VO2peak eller bidrager til symptomvedvarende PS-CoV.

Skadelige ændringer i kropssammensætning forekommer hos indlagte covid-19 patienter. Under aktiv infektion er skrøbelighed (til dels karakteriseret ved muskeltab) forbundet med øget covid-19 sværhedsgrad og dødelighed. Reduceret mager vævsmasse og øget fedtindhold, især i låret, er rapporteret efter sengeleje og er kendt for at svække VO2peak. Reduktioner i VO2peak er todelt: absolut VO2peak reduceres på grund af tab af muskelmasse, og relativ VO2peak (ml/kg/min) er reduceret på grund af en kombination af reduceret absolut VO2peak og et fald i forholdet mellem muskelmasse og total kropsmasse . Desuden er sengeplads forbundet med reduceret mitokondriel tæthed og oxidativ enzymatisk aktivitet. Der er ingen tilgængelige data, der forbinder øget fedtindhold, nedsat lårmuskel eller nedsat muskelkvalitet til VO2peak eller symptomvedvarende PS-CoV.

Efterforskernes foreløbige data indikerer, at VO2peak er svækket hos PS-CoV-overlevere. Størrelsen af ​​VO2peak, pulmonal, hjerte- og perifer svækkelse er ikke kendt hos PS-CoV- eller symptomfrie covid-19-overlevere. Gennem denne foreslåede undersøgelse sigter efterforskerne på at teste VO2peak svækkelse i PS-CoV-overlevere i omfattende grad og koble fysiologi til symptomvedvarende ved covid-19.

Mål:

Der er 3 formål med denne undersøgelse: 1) at evaluere VO2peak i PS-CoV og genoprettede covid-19 overlevende (ikke længere symptomatisk) sammenlignet med covid-19 naive kontroller matchet for alder, køn og kropsmasseindeks; 2) at evaluere DLCO og pulmonært kapillært blodvolumen i hvile og under træning i disse tre grupper; og 3) evaluere hjertestruktur og funktion i hvile og under træning i de tre grupper.

Hypoteser:

Efterforskerne antager, at:

1. VO2peak vil være svækket i PS-CoV i forhold til genoprettede (symptomfri) covid-19-overlevere og covid-naive kontroller, og at genoprettede covid-19-overlevere vil have nedsat VO2peak i forhold til covid-naive kontroller;
2. I forhold til covid-19-naive kontroller vil PS-CoV have reduceret hvile og motion pulmonært kapillært blodvolumen og diffusionskapacitet, hvilket vil være korreleret med øvelse VE/VCO2.
3. PS-CoV vil have reduceret peak cardiac output, øget PASP og frakobling af PASP:TAPSE.