Forstå anstrengelsesdyspné og treningsintoleranse i COVID-19

Formål og begrunnelse:

På mindre enn ett år har det nye koronaviruset infisert mer enn 80 000 000 mennesker over hele verden. Infeksjon forårsaker Corona Virus Disease 2019 (covid-19) og i noen tilfeller alvorlig akutt respiratorisk syndrom. Den generelle risikoen for dødelighet av covid-19 er lav, men risikoen øker radikalt med alder og kardiovaskulær komorbiditet. De langsiktige konsekvensene av covid-19 er ikke kjent. Allerede har en fenotype av overlevende med langvarig symptombyrde vist seg; denne fenotypen er preget av vedvarende luftveissymptomer (hoste, oppspytt, dyspné, hvesing) og muskel- og skjelettsymptomer (smerte, tretthet). Foreløpige data fra klinisk treningstesting utført ved UofA lungefunksjonslaboratoriet tyder på at covid-19-overlevende med langvarige symptomer har betydelig redusert treningstoleranse og økt anstrengelsesdyspné.

Nedsatt treningstoleranse målt som maksimalt oksygenopptak (VO2peak) er den sterkeste uavhengige prediktoren for kardiovaskulær dødelighet og dødelighet av alle årsaker. Etterforskernes foreløpige data hos syv vedvarende symptomatiske covid-19-overlevende (PS-CoV) 3 måneder etter molekylær bekreftelse av infeksjon viser en gjennomsnittlig 30 % svekkelse i VO2peak i forhold til alders-, kjønns- og kroppsmasseindeksmatchede kontroller. Flere aspekter av covid-19, inkludert behandling og restitusjon, kan bidra til omfanget og alvorlighetsgraden av svekkelse og svekkelse i VO2peak i PS-CoV. Hensikten med denne studien er å undersøke svekkelser i VO2peak, og pulmonale, hjerte- og perifere faktorer som bidrar til svekket VO2peak, treningsintoleranse og vedvarende dyspné i PS-CoV.

Coronavirus får cellulært inntog gjennom å binde angiotensinkonverterende enzym i lungene, noe som gjør lungene og lungevaskulaturen til et logisk utgangspunkt for undersøkelse av vedvarende symptomologi. Under aktiv infeksjon rapporteres pulmonal vaskulær dysfunksjon, mikrotromboembolier, mikroangiopati og lungebetennelse og/eller fibrose. Følgende med dette er en reduksjon i diffusjonskapasitet i hvile, økt kronglete i lungevaskulatur og økt pulmonal vaskulær motstand. En mekanistisk forklaring er at regioner nedstrøms for mikrotromboembolier blir fibrotiske sekundære til redusert blodstrøm, noe som resulterer i redusert diffusjonskapasitet. Fysiologisk tilpasning gjennom intussusceptiv angiogenese resulterer i økt kronglete av lungevaskulatur, med en sekundær konsekvens av økt pulmonal vaskulær motstand. Imidlertid er bevis på isolerte reduksjoner i diffusjonskapasitet i fravær av lungefibrose i strid med denne teorien. En alternativ forklaring er at pulmonal vaskulær dysfunksjon går foran lesjoner sett med computertomografi (CT) og endringer i lungevolum. Uavhengig av begynnende skade, for ~1/3 av sykehusinnlagte covid-19 pasienter, er sluttresultatet lungefibrose, nedsatt diffusjonskapasitet (målt som diffusjonsbegrensningen av karbonmonoksid, DLCO), redusert tvungen vital kapasitet (FVC) og proporsjonalt redusert tvunget ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1).

Ved PS-CoV er lungesvikt ved 3-måneders oppfølging preget av redusert hvile-DLCO, FVC og FEV1, og ufullstendig normalisering av pulmonal CT-konsolidering og uklarheter.13 Etterforskernes foreløpige data i PS-CoV viser økt respirasjonsfrekvens og VE/VCO2 (indikerende på økt deadspace eller overdreven ventilasjonsdrift) ved maksimal trening - karakteristisk for parenkymal eller restriktiv lungesykdom og i samsvar med patologien til covid-19 inkludert parenkymcelledød og lungefibrose. Til tross for disse funnene, tyder innledende data på at PS-CoV-pasienters operasjonelle lungevolum under trening og maksimal pustereserve er relativt bevart. Tidligere arbeid med KOLS har vist at en forhøyet VE/VCO2 under trening forklares med høyere deadspace, og denne økte VE/VCO2 bidrar til økt dyspné sekundært til økt pustelyst. Etterforskernes arbeid med KOLS har vist at økningen VE/VCO2 skyldes hypoperfusjon av lungekapillærene som vist ved redusert DLCO og redusert pulmonal kapillærblodvolum under trening, og at når lungeperfusjon forbedres ved å bruke inspirert NO, VE/ VCO2 og dyspné reduseres, noe som resulterer i en økning i VO2peak.

Ingen data er tilgjengelig for øyeblikket som undersøker symptomer på dyspné, lungemekanikk, VE/VCO2 og nedsatt VO2peak i PS-CoV. Dessuten er det ingen tilgjengelige data som undersøker diffusjonskapasitet eller pulmonale kapillære blodvolumresponser under trening, noe som kan bidra til økt VE/VCO2, pulmonal ineffektivitet, opplevd dyspné og sekundære hjertekonsekvenser.

Hjertekomplikasjoner av covid-19 er påvist og kan bidra til svekket VO2peak gjennom en reduksjon i maksimal hjertevolum (Qpeak). Begrensede data er tilgjengelige, men hjerteeffekter ser ut til å være (mal)tilpasning sekundært til pulmonal vaskulær dysfunksjon, angiopati og økt pulmonal vaskulær motstand. Viktigere er at pulmonal vaskulær dysfunksjon kan påføre en hjertebegrensning for trening i fravær av eller forutgående strukturelle hjerteendringer som ved tidlig pulmonal hypertensjon (anstrengelsesindusert pulmonal hypertensjon). Komplikasjoner etterligner de som er observert ved pulmonal hypertensjon, der den tynnveggede høyre ventrikkelen snikende tilpasser seg og til slutt svikter mot kronisk økt pulmonalarterietrykk. Dette inkluderer hypertrofi i høyre ventrikkel, dilatasjon og hypokinesis, og ved svikt, frakobling av trikuspidal ringformet plan systolisk ekskursjon (TAPSE) og pulmonal arterie systolisk trykk (PASP). I en studie med 100 påfølgende covid-19 pasienter i hvile, hadde 39 % av pasientene høyre ventrikkel dilatasjon og dysfunksjon og 16 % av pasientene hadde venstre ventrikkel diastolisk dysfunksjon. Ingen rapporter om hjertefunksjon under trening eller hjertemekanikk som respons på stress er tilgjengelig etter covid-19, og det er ukjent om hjertekonsekvenser av covid-19 begrenser VO2peak eller bidrar til symptomvedvarende PS-CoV.

Skadelige endringer i kroppssammensetning forekommer hos innlagte covid-19-pasienter. Under aktiv infeksjon er skrøpelighet (delvis preget av muskeltap) assosiert med økt alvorlighetsgrad og dødelighet av covid-19. Redusert mager vevsmasse og økt fettmengde, spesielt i låret, er rapportert etter sengeleie og er kjent for å svekke VO2peak. Reduksjoner i VO2peak er todelt: absolutt VO2peak reduseres på grunn av tap av muskelmasse, og relativ VO2peak (ml/kg/min) reduseres på grunn av en kombinasjon av redusert absolutt VO2peak og en reduksjon i forholdet mellom muskelmasse og total kroppsmasse . Dessuten er sengeleie assosiert med redusert mitokondriell tetthet og oksidativ enzymatisk aktivitet. Det er ingen tilgjengelige data som knytter økt fett, redusert lårmuskel eller nedsatt muskelkvalitet til VO2peak eller symptomvedvarende PS-CoV.

Etterforskernes foreløpige data indikerer at VO2peak er svekket hos PS-CoV-overlevende. Størrelsen på VO2peak, lunge-, hjerte- og perifer svekkelse er ikke kjent hos PS-CoV- eller symptomfrie covid-19-overlevende. Gjennom denne foreslåtte studien tar etterforskerne sikte på å utførlig teste VO2peak svekkelse hos PS-CoV-overlevende og koble fysiologi til symptomvedvarende ved covid-19.

Mål:

Det er 3 mål med denne studien: 1) å evaluere VO2-peak i PS-CoV og gjenvunnede covid-19-overlevende (ikke lenger symptomatisk) sammenlignet med covid-19-naive kontroller matchet for alder, kjønn og kroppsmasseindeks; 2) å evaluere DLCO og pulmonært kapillært blodvolum i hvile og under trening i disse tre gruppene; og 3) evaluere hjertestruktur og funksjon i hvile og under trening i de tre gruppene.

Hypoteser:

Etterforskerne antar at:

1. VO2peak vil være svekket i PS-CoV i forhold til restituerte (symptomfrie) covid-19-overlevende og covid-naive kontroller, og at restituerte covid-19-overlevende vil ha svekket VO2peak i forhold til covid-naive kontroller;
2. I forhold til covid-19-naive kontroller, vil PS-CoV ha redusert hvile- og treningsvolumet av lungekapillærblod og diffusjonskapasitet, som vil være korrelert med trening VE/VCO2.
3. PS-CoV vil ha redusert peak cardiac output, økt PASP og frakobling av PASP:TAPSE.