Comprender la disnea de esfuerzo y la intolerancia al ejercicio en COVID-19

Propósito y Justificación:

En menos de un año, el nuevo coronavirus ha infectado a más de 80 000 000 de personas en todo el mundo. La infección causa la enfermedad del virus Corona 2019 (covid-19) y, en algunos casos, el síndrome respiratorio agudo severo. El riesgo general de mortalidad por covid-19 es bajo, sin embargo, el riesgo aumenta radicalmente con la edad y la comorbilidad cardiovascular. Se desconocen las consecuencias a largo plazo del covid-19. Ya se ha presentado un fenotipo de supervivientes con una carga prolongada de síntomas; este fenotipo se caracteriza por síntomas respiratorios persistentes (tos, esputo, disnea, sibilancias) y musculoesqueléticos (dolor, fatiga). Los datos preliminares de las pruebas de ejercicio clínico realizadas en el laboratorio de función pulmonar de la UofA sugieren que los sobrevivientes de covid-19 con síntomas prolongados han reducido significativamente la tolerancia al ejercicio y han aumentado la disnea de esfuerzo.

La alteración de la tolerancia al ejercicio, medida como consumo máximo de oxígeno (VO2máx), es el predictor independiente más fuerte de mortalidad cardiovascular y por todas las causas. Los datos preliminares de los investigadores en siete sobrevivientes persistentemente sintomáticos de covid-19 (PS-CoV) 3 meses después de la confirmación molecular de la infección muestran un deterioro promedio del 30% en el VO2pico en relación con los controles emparejados por edad, sexo e índice de masa corporal. Varias facetas de covid-19, incluido el tratamiento y la recuperación, pueden contribuir al rango y la gravedad del debilitamiento y el deterioro en el VO2pico en PS-CoV. El propósito de este estudio es investigar las deficiencias en el VO2pico y los factores pulmonares, cardíacos y periféricos que contribuyen al deterioro del VO2pico, la intolerancia al ejercicio y la disnea persistente en PS-CoV.

El coronavirus gana entrada celular a través de la unión de la enzima convertidora de angiotensina en los pulmones, lo que hace que los pulmones y la vasculatura pulmonar sean un punto de partida lógico para la investigación de la sintomatología persistente. Durante la infección activa, se informa disfunción vascular pulmonar, microtromboémbolos, microangiopatía e inflamación y/o fibrosis pulmonar. Esto se acompaña de una reducción de la capacidad de difusión en reposo, una mayor tortuosidad de la vasculatura pulmonar y una mayor resistencia vascular pulmonar. Una explicación mecanicista es que las regiones aguas abajo de los microtromboémbolos se vuelven fibróticas como consecuencia de la reducción del flujo sanguíneo, lo que da como resultado una capacidad de difusión reducida. La adaptación fisiológica a través de la angiogénesis intususceptiva da como resultado una mayor tortuosidad de la vasculatura pulmonar, con una consecuencia secundaria de mayor resistencia vascular pulmonar. Sin embargo, la evidencia de disminuciones aisladas en la capacidad de difusión en ausencia de fibrosis pulmonar contradice esta teoría. Una explicación alternativa es que la disfunción vascular pulmonar precede a las lesiones vistas por tomografía computarizada (TC) y cambios en los volúmenes pulmonares. Independientemente del daño incipiente, para ~ 1/3 de los pacientes hospitalizados con covid-19, el resultado final es fibrosis pulmonar, capacidad de difusión alterada (medida como la limitación de difusión del monóxido de carbono, DLCO), capacidad vital forzada (FVC) reducida y proporcionalmente reducida volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1).

En el PS-CoV, la afectación pulmonar a los 3 meses de seguimiento se caracteriza por una reducción de la DLCO, la FVC y el FEV1 en reposo, y una normalización incompleta de la consolidación y las opacidades de la TC pulmonar.13 Los datos preliminares de los investigadores en PS-CoV muestran un aumento de la frecuencia respiratoria y VE/VCO2 (indicativo de aumento del espacio muerto o impulso ventilatorio excesivo) en el ejercicio máximo, característico de la enfermedad parenquimatosa o pulmonar restrictiva y consistente con la patología de covid-19, incluida la muerte de células parenquimatosas y fibrosis pulmonar. A pesar de estos hallazgos, los datos iniciales sugieren que los volúmenes pulmonares operativos de los pacientes con PS-CoV durante el ejercicio y la reserva respiratoria máxima están relativamente conservados. Trabajos previos en la EPOC han demostrado que una VE/VCO2 elevada durante el ejercicio se explica por un mayor espacio muerto, y esta VE/VCO2 aumentada contribuye a una mayor disnea secundaria a un mayor impulso para respirar. El trabajo de los investigadores en la EPOC ha demostrado que el aumento de VE/VCO2 se debe a la hipoperfusión de los capilares pulmonares, como lo demuestra una DLCO reducida y un volumen de sangre capilar pulmonar reducido durante el ejercicio, y que cuando la perfusión pulmonar mejora usando NO inspirado, VE/ El VCO2 y la disnea disminuyen, lo que resulta en un aumento del VO2pico.

Actualmente no hay datos disponibles que examinen los síntomas de disnea, mecánica pulmonar, VE/VCO2 y alteración del VO2pico en PS-CoV. Además, no hay datos disponibles que examinen la capacidad de difusión o las respuestas del volumen de sangre capilar pulmonar durante el ejercicio, lo que puede contribuir al aumento de VE/VCO2, ineficiencia pulmonar, disnea percibida y consecuencias cardíacas secundarias.

Se han demostrado complicaciones cardíacas de covid-19 y pueden contribuir al deterioro del VO2pico a través de una reducción en el gasto cardíaco máximo (Qpeak). Se dispone de datos limitados, pero los efectos cardíacos parecen ser una (mala)adaptación secundaria a disfunción vascular pulmonar, angiopatía y aumento de la resistencia vascular pulmonar. Es importante destacar que la disfunción vascular pulmonar puede imponer una limitación cardíaca para el ejercicio en ausencia de cambios cardíacos estructurales previos o en ausencia de estos, como en la hipertensión pulmonar temprana (hipertensión pulmonar inducida por el ejercicio). Las complicaciones son similares a las observadas en la hipertensión pulmonar, en la que el ventrículo derecho de paredes delgadas se adapta de forma insidiosa y finalmente falla frente al aumento crónico de la presión de la arteria pulmonar. Esto incluye hipertrofia, dilatación e hipocinesia del ventrículo derecho y, en caso de insuficiencia, desacoplamiento de la excursión sistólica del plano anular tricuspídeo (TAPSE) y la presión sistólica de la arteria pulmonar (PASP). En un estudio de 100 pacientes consecutivos con covid-19 en reposo, el 39 % de los pacientes tenía dilatación y disfunción del ventrículo derecho y el 16 % de los pacientes tenía disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. No hay informes disponibles sobre la función cardíaca durante el ejercicio o la mecánica cardíaca en respuesta al estrés después de covid-19, y se desconoce si las consecuencias cardíacas de covid-19 limitan el VO2pico o contribuyen a la persistencia de los síntomas en PS-CoV.

Se producen cambios perjudiciales en la composición corporal en pacientes hospitalizados con covid-19. Durante la infección activa, la fragilidad (en parte caracterizada por la pérdida de masa muscular) se asocia con una mayor gravedad y mortalidad por covid-19. Después del reposo en cama se informa una reducción de la masa de tejido magro y un aumento de la adiposidad, particularmente en el muslo, y se sabe que afectan el VO2máx. Las reducciones en el VO2pico son dobles: el VO2pico absoluto se reduce debido a la pérdida de masa muscular, y el VO2pico relativo (ml/kg/min) se reduce debido a una combinación de VO2pico absoluto reducido y una disminución en la relación entre la masa muscular y la masa corporal total. . Además, el reposo en cama se asocia con una densidad mitocondrial reducida y una actividad enzimática oxidativa reducida. No hay datos disponibles que vinculen el aumento de la adiposidad, la reducción de la musculatura del muslo o el deterioro de la calidad muscular con el VO2máx o la persistencia de los síntomas en PS-CoV.

Los datos preliminares de los investigadores indican que el VO2pico está afectado en los sobrevivientes de PS-CoV. Se desconoce la magnitud del deterioro pulmonar, cardíaco y periférico del VO2máx en los sobrevivientes de PS-CoV o covid-19 sin síntomas. A través de este estudio propuesto, los investigadores tienen como objetivo evaluar de manera integral el deterioro del VO2pico en los sobrevivientes de PS-CoV y vincular la fisiología con la persistencia de los síntomas en covid-19.

Objetivos:

Hay 3 objetivos de este estudio: 1) evaluar el VO2pico en PS-CoV y sobrevivientes recuperados de covid-19 (ya no sintomáticos) en comparación con controles sin experiencia con covid-19 emparejados por edad, sexo e índice de masa corporal; 2) evaluar la DLCO y el volumen de sangre capilar pulmonar en reposo y durante el ejercicio en estos tres grupos; y 3) evaluar la estructura y función cardiaca en reposo y durante el ejercicio en los tres grupos.

Hipótesis:

Los investigadores plantean la hipótesis de que:

1. El pico de VO2 se verá afectado en PS-CoV en relación con los sobrevivientes de covid-19 recuperados (sin síntomas) y los controles sin experiencia con covid-19, y los sobrevivientes con covid-19 recuperados tendrán un pico de VO2 disminuido en relación con los controles sin experiencia con covid;
2. En relación con los controles ingenuos de covid-19, PS-CoV tendrá un volumen de sangre capilar pulmonar y una capacidad de difusión reducidos en reposo y ejercicio, lo que se correlacionará con el ejercicio VE/VCO2.
3. PS-CoV tendrá un gasto cardíaco máximo reducido, PASP aumentada y desacoplamiento de PASP:TAPSE.