Compreendendo a dispneia de esforço e a intolerância ao exercício na COVID-19

Finalidade e Justificativa:

Em menos de um ano, o novo coronavírus infectou mais de 80 milhões de pessoas em todo o mundo. A infecção causa a doença do vírus Corona 2019 (covid-19) e, em alguns casos, síndrome respiratória aguda grave. O risco geral de mortalidade por covid-19 é baixo, porém, o risco aumenta radicalmente com a idade e a comorbidade cardiovascular. As consequências a longo prazo da covid-19 não são conhecidas. Já se apresentou um fenótipo de sobreviventes com carga prolongada de sintomas; esse fenótipo é caracterizado por sintomas respiratórios persistentes (tosse, escarro, dispnéia, sibilância) e musculoesqueléticos (dor, fadiga). Dados preliminares do teste de exercício clínico conduzido no laboratório de função pulmonar da UofA sugerem que os sobreviventes de covid-19 com sintomas prolongados reduziram significativamente a tolerância ao exercício e aumentaram a dispneia de esforço.

A tolerância ao exercício prejudicada medida como o consumo máximo de oxigênio (VO2pico) é o preditor independente mais forte de mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Os dados preliminares dos investigadores em sete sobreviventes de covid-19 persistentemente sintomáticos (PS-CoV) 3 meses após a confirmação molecular da infecção mostram um comprometimento médio de 30% no pico de VO2 em relação aos controles correspondentes de idade, sexo e índice de massa corporal. Várias facetas da covid-19, incluindo tratamento e recuperação, podem contribuir para a extensão e gravidade da debilitação e comprometimento do VO2pico no PS-CoV. O objetivo deste estudo é investigar comprometimentos no VO2pico e fatores pulmonares, cardíacos e periféricos que contribuem para o comprometimento do VO2pico, intolerância ao exercício e dispneia persistente em PS-CoV.

O coronavírus ganha entrada celular através da ligação da enzima conversora de angiotensina nos pulmões, tornando os pulmões e a vasculatura pulmonar um ponto de partida lógico para investigação de sintomatologia persistente. Durante a infecção ativa, são relatados disfunção vascular pulmonar, microtromboembolismo, microangiopatia e inflamação e/ou fibrose pulmonar. Acompanhando isso está uma redução na capacidade de difusão em repouso, aumento da tortuosidade da vasculatura pulmonar e resistência vascular pulmonar elevada. Uma explicação mecanicista é que as regiões a jusante dos microtromboêmbolos tornam-se fibróticas secundárias ao fluxo sanguíneo reduzido, resultando em capacidade de difusão reduzida. A adaptação fisiológica por meio da angiogênese intussusceptiva resulta em aumento da tortuosidade da vasculatura pulmonar, com consequência secundária do aumento da resistência vascular pulmonar. No entanto, evidências de reduções isoladas na capacidade de difusão na ausência de fibrose pulmonar estão em desacordo com essa teoria. Uma explicação alternativa é que a disfunção vascular pulmonar precede as lesões visualizadas pela tomografia computadorizada (TC) e as alterações nos volumes pulmonares. Independentemente do dano incipiente, para ~ 1/3 dos pacientes hospitalizados com covid-19, o resultado final é fibrose pulmonar, capacidade de difusão prejudicada (medida como a limitação da difusão do monóxido de carbono, DLCO), capacidade vital forçada reduzida (FVC) e redução proporcional volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1).

No PS-CoV, o comprometimento pulmonar no acompanhamento de 3 meses é caracterizado por DLCO, FVC e FEV1 reduzidos em repouso e normalização incompleta da consolidação e opacidades da TC pulmonar.13 Os dados preliminares dos investigadores em PS-CoV mostram aumento da frequência respiratória e VE/VCO2 (indicativo de aumento do espaço morto ou impulso ventilatório excessivo) no pico do exercício - característico de doença pulmonar restritiva ou parenquimatosa e consistente com a patologia de covid-19, incluindo morte de células parenquimatosas e fibrose pulmonar. Apesar desses achados, os dados iniciais sugerem que os volumes pulmonares operacionais dos pacientes com PS-CoV durante o exercício e o pico de reserva respiratória são relativamente preservados. Trabalhos anteriores em DPOC mostraram que um VE/VCO2 elevado durante o exercício é explicado por um espaço morto maior, e esse VE/VCO2 aumentado contribui para o aumento da dispnéia secundária ao aumento do impulso para respirar. O trabalho dos pesquisadores na DPOC mostrou que o aumento VE/VCO2 é devido à hipoperfusão dos capilares pulmonares, conforme demonstrado por uma redução da DLCO e do volume sanguíneo capilar pulmonar durante o exercício, e que quando a perfusão pulmonar é melhorada pelo uso inspirado de NO, VE/ O VCO2 e a dispneia diminuem, resultando em aumento do VO2pico.

Atualmente, não há dados disponíveis examinando sintomas de dispneia, mecânica pulmonar, VE/VCO2 e VO2pico prejudicado em PS-CoV. Além disso, não há dados disponíveis examinando a capacidade de difusão ou as respostas do volume sanguíneo capilar pulmonar durante o exercício, o que pode contribuir para o aumento de VE/VCO2, ineficiência pulmonar, dispneia percebida e consequências cardíacas secundárias.

As complicações cardíacas da covid-19 foram demonstradas e podem contribuir para o comprometimento do VO2pico por meio da redução do débito cardíaco máximo (Qpico). Dados limitados estão disponíveis, mas os efeitos cardíacos parecem ser (mal)adaptação secundária à disfunção vascular pulmonar, angiopatia e aumento da resistência vascular pulmonar. É importante ressaltar que a disfunção vascular pulmonar pode impor uma limitação cardíaca ao exercício na ausência ou precedendo alterações cardíacas estruturais como na hipertensão pulmonar precoce (hipertensão pulmonar induzida pelo exercício). As complicações mimetizam aquelas observadas na hipertensão pulmonar, em que o ventrículo direito de paredes finas se adapta insidiosamente e eventualmente falha contra o aumento crônico da pressão da artéria pulmonar. Isso inclui hipertrofia ventricular direita, dilatação e hipocinesia e, na falha, desacoplamento da excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE) e pressão sistólica da artéria pulmonar (PASP). Em um estudo com 100 pacientes consecutivos com covid-19 em repouso, 39% dos pacientes apresentavam dilatação e disfunção ventricular direita e 16% dos pacientes apresentavam disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Não há relatos de função cardíaca durante o exercício ou mecânica cardíaca em resposta ao estresse após a covid-19, e não se sabe se as consequências cardíacas da covid-19 limitam o VO2pico ou contribuem para a persistência dos sintomas na PS-CoV.

Alterações prejudiciais na composição corporal ocorrem em pacientes hospitalizados com covid-19. Durante a infecção ativa, a fragilidade (em parte caracterizada pela perda muscular) está associada ao aumento da gravidade e mortalidade por covid-19. A redução da massa de tecido magro e o aumento da adiposidade, particularmente na coxa, são relatados após o repouso na cama e são conhecidos por prejudicar o VO2pico. As reduções no VO2pico são duplas: o VO2pico absoluto é reduzido devido à perda de massa muscular e o VO2pico relativo (ml/kg/min) é reduzido devido a uma combinação de VO2pico absoluto reduzido e uma diminuição na proporção de massa muscular para massa corporal total . Além disso, o repouso no leito está associado à redução da densidade mitocondrial e da atividade enzimática oxidativa. Não há dados disponíveis relacionando aumento da adiposidade, redução da musculatura da coxa ou comprometimento da qualidade muscular ao pico de VO2 ou persistência de sintomas em PS-CoV.

Os dados preliminares dos investigadores indicam que o VO2pico está prejudicado em sobreviventes de PS-CoV. A magnitude do VO2pico, comprometimento pulmonar, cardíaco e periférico não é conhecida em PS-CoV ou sobreviventes de covid-19 sem sintomas. Por meio deste estudo proposto, os pesquisadores pretendem testar de forma abrangente o comprometimento do VO2pico em sobreviventes de PS-CoV e vincular a fisiologia à persistência dos sintomas na covid-19.

Objetivos.

Existem 3 objetivos deste estudo: 1) avaliar o VO2pico em PS-CoV e sobreviventes de covid-19 recuperados (não mais sintomáticos) em comparação com controles virgens de covid-19 pareados por idade, sexo e índice de massa corporal; 2) avaliar a DLCO e a volemia capilar pulmonar em repouso e durante o exercício nesses três grupos; e 3) avaliar a estrutura e função cardíaca em repouso e durante o exercício nos três grupos.

Hipóteses:

Os investigadores levantam a hipótese de que:

1. VO2pico será prejudicado em PS-CoV em relação a sobreviventes de covid-19 recuperados (sem sintomas) e controles ingênuos de covid, e que sobreviventes de covid-19 recuperados terão VO2pico prejudicado em relação a controles ingênuos de covid;
2. Em relação aos controles ingênuos de covid-19, o PS-CoV terá reduzido o volume sanguíneo capilar pulmonar e a capacidade de difusão em repouso e exercício, que serão correlacionados com o exercício VE/VCO2.
3. PS-CoV terá débito cardíaco de pico reduzido, PASP aumentado e desacoplamento de PASP:TAPSE.