En undersøgelse af CSCJC3456 hos patienter med avancerede maligne tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskriv frivilligt det informerede samtykke og følg protokolkravene;
2. I alderen 18 til 75 (inklusive begge ender), mand eller kvinde, uanset race;
3. Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uger;
4. ECOG-score ≤1 (se tillæg 6);

5. Fase Ia undersøgelse:

   ● Deltagere med fremskredne maligne solide tumorer bekræftet af patologi eller cytologi, som har oplevet sygdomsprogression på trods af standardbehandling, er intolerante over for standardbehandling eller mangler effektiv standardbehandling; og som har mindst én målbar læsion i overensstemmelse med RECIST v1.1 kriterier;

   Fase Ib undersøgelse:

   • Kohorte A (hepatocellulært karcinom, inklusive mindst 2 deltagere med FGFR4 positivitet), kohorte B (kolorektal cancer, herunder mindst 2 deltagere med FGFR1 eller FGFR2 positivitet), kohorte C (mavekræft (inklusive adenokarcinom ved gastroøsofageal junction), herunder kl. mindst 2 deltagere med FGFR1- eller FGFR2-positivitet), kohorte D (tilbagevendende/metastatisk endometriecancer, inklusive mindst 2 deltagere med FGFR2- eller FGFR3-positivitet), eller andre følsomme tumortyper identificeret i fase Ia-forsøg, bekræftet af histologi eller cytologi, som har svigtet eller er intolerante over for standardbehandling. Efterforskere kan justere deltagervalg baseret på deres respons på behandlingen i forsøget og kommunikation med sponsoren.
   • Hver kohorte af deltagere havde mindst én målbar læsion, der opfyldte kriterierne i RECIST v1.1.
6. Inden første dosis er deltageren kommet sig over de toksiske effekter af den tidligere sidste behandling (CTCAE-grad ≤ 1, bortset fra særlige tilstande som "hårtab" og "pigmentering"), og derudover vurderer investigator, at de tilsvarende AE udgjorde ikke en sikkerhedsrisiko;
7. Systolisk blodtryk ≤150 mmHg, diastolisk blodtryk ≤90 mmHg og ingen ændringer i antihypertensiv medicin og dosering inden for 7 dage før den første administration.
8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.
9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal gennemgå en serumgraviditetstest 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen, og resultatet skal være negativt. De skal også være villige til at anvende en medicinsk godkendt højeffektiv præventionsmiddel (f.eks. en intrauterin enhed, p-piller eller kondomer) i løbet af undersøgelsesperioden og i 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesmedicin. Mandlige deltagere, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, bør acceptere at anvende en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsesperioden og i 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesmedicin. Ammende kvinder bør acceptere at ophøre med at amme i løbet af undersøgelsesperioden og i 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesmedicin.

10. Har gensekventeringsresultaterne for den aktuelle tumor, eller er villige til at give tumorvævsprøver (paraffinindlejrede vævsblokke eller serielle snit).

    • Prøver er fortrinsvis afledt fra nyligt indsamlede og anvendelige tumorvæv. For relevante instruktioner henvises til Central Laboratory Manual.
    • I tilfælde, hvor der er utilstrækkeligt tumorvæv (f.eks. utilstrækkeligt antal tilgængelige objektglas, herunder situationer, hvor ingen vævsprøver er tilgængelige), og investigator mener, at en anden tumorvævsbiopsi er usikker, utålelig, umulig, eller patienten nægter, kan patienten blive tilmeldt undersøgelsen efter drøftelse med sponsor.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nuværende diagnose af andre typer malignitet, bortset fra følgende:

   1. Radikalt kureret basalcellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellecarcinom i huden, cervikal carcinom in situ eller brystkræft in situ;
   2. Anden primær cancer, der er blevet helbredt uden gentagelse inden for 5 år;
2. Patienter, der er allergiske over for en hvilken som helst komponent i undersøgelseslægemidlet eller har en historie med alvorlige allergier;

3. At have modtaget nogen af ​​følgende behandlinger eller medicin før den første undersøgelsesbehandling:

   1. Større operation eller større traume fandt sted inden for 4 uger før det første studielægemiddel, men diagnostiske vævsbiopsier er tilladt. Alvorligt traume refererer til uhelede sår, sår eller brud;
   2. Modtog behandling med traditionelle kinesiske patentlægemidler og simple præparater med antitumorindikationer inden for 2 uger før den første studiemedicinske behandling;
   3. Modtog antitumorbehandling (inklusive kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, målrettet terapi, bioterapi eller tumorembolisering) inden for 4 uger før den første administration. For orale fluoropyrimidinlægemidler og endokrin behandling, lægemiddelabstinenser ≤2 uger; behandling med nitrosourea, mitomycin eller monoklonalt antistof, medikamentabstinenser ≤6 uger. Hvis elueringstiden er utilstrækkelig på grund af tidsplan eller lægemiddel-PK-karakteristika, er det nødvendigt at diskutere med sponsoren;
   4. Har fået en potent CYP2C8- eller CYP3A4-inducer inden for 2 uger før den første dosis; Eller har fået potente CYP2C8- eller CYP3A4-hæmmere med mindre end 5 halveringstider før den første dosis;
   5. Har modtaget medicin, der vides at forlænge QT-intervallet betydeligt (f.eks. klasse Ia og klasse III antiarytmika) inden for 1 uge før den første dosis;
   6. Tidligere modtaget behandling med FGFR-hæmmere (f.eks. pemetrexed, erdafilone, infigranib, forodesine, ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877, etc.);

4. Patienter med en historie med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression. Dem, der opfylder følgende kriterier, kan tilmeldes:

   1. Patienter, som klart har modtaget behandling og har været klinisk stabile i 4 uger efter seponering af antikonvulsiva og steroider før den første administration af undersøgelseslægemidlet (definition af klinisk stabilitet: ingen kliniske ledsagesymptomer såsom intrakraniel hypertension eller neurologiske symptomer inden for 4 uger, og billeddiagnostiske fund, der indikerer stabile læsioner inden for 4 uger før den første administration af lægemidlet);
   2. For patienter med hjernemetastaser, ≥21 dage fra helhjernestrålebehandling (WBRT) til den første undersøgelsesbehandlingsadministrering, ≥7 dage fra stereotaktisk radiokirurgi (SRS) til den første undersøgelsesbehandlingsadministration eller ≥28 dage fra kirurgisk resektion til den første administration af studiebehandling;
5. Avancerede patienter, der har symptomer, spredt til indvolde og er i risiko for livstruende komplikationer i løbet af kort tid, patienter, der har gennemgået mindst to paracentese og dræning inden for 4 uger før den første dosis, eller patienter, der har gennemgået en paracentese og drænage, men har ustabil pleural effusion, peritoneal effusion eller perikardiel effusion;
6. Inden for 6 måneder forud for screening, med en hjerte-kar-sygdom.
7. Ukontrollerede systemiske sygdomme, såsom diabetes, hypertension osv.;
8. Lider i øjeblikket af pludselig lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse, lungefibrose, akut lungesygdom, etc., undtagen lokal interstitiel lungebetændelse induceret af strålebehandling;
9. Patienter med en klar tendens til gastrointestinal blødning, herunder følgende tilstande: patienter med en historie med sort afføring eller hæmatemese inden for 2 måneder; dem, som efterforskerne mener kan have en høj risiko for større gastrointestinale blødninger;
10. Patienter med tidligere eller nuværende grad ≥3 gastrointestinal perforation eller visceral fistel;
11. Grad ≥3 diarré i screeningsperioden;
12. Bevis på aktiv infektion.
13. Positiv for human immundefektvirus (HIV RNA) eller treponema pallidum antistoffer;
14. Har flere faktorer, der påvirker oral medicin (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion osv.) eller en tilstand, som investigator har vurderet til at påvirke gastrointestinal absorption alvorligt;
15. At have en klar historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder epilepsi eller demens;
16. At have modtaget et forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første administration, eller at have deltaget i et andet klinisk studie på samme tid (undtagen følgende situationer: patienten deltager i et observationelt, ikke-interventionelt klinisk studie eller er i opfølgningen periode af en interventionel klinisk undersøgelse eller det sidste undersøgelseslægemiddel er blevet taget i mere end 5 halveringstider);
17. Patienter, som efterforskerne anså for uegnede til inklusion i denne undersøgelse.