Uno studio su CSCJC3456 in pazienti con tumori maligni avanzati

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo;
2. Di età compresa tra 18 e 75 anni (comprese entrambe le estremità), maschio o femmina, indipendentemente dalla razza;
3. Periodo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane;
4. Punteggio ECOG ≤1 (vedere Appendice 6);

5. Studio di fase Ia:

   ● Partecipanti con tumori solidi maligni avanzati confermati da patologia o citologia, che hanno sperimentato una progressione della malattia nonostante il trattamento standard, sono intolleranti al trattamento standard o mancano di un trattamento standard efficace; e che possiedono almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1;

   Studio di fase Ib:

   • Coorte A (carcinoma epatocellulare, inclusi almeno 2 partecipanti con positività FGFR4), Coorte B (cancro del colon-retto, inclusi almeno 2 partecipanti con positività FGFR1 o FGFR2), Coorte C (cancro gastrico (incluso adenocarcinoma alla giunzione gastroesofagea), incluso a almeno 2 partecipanti con positività FGFR1 o FGFR2), Coorte D (carcinoma endometriale ricorrente/metastatico, incluso almeno 2 partecipanti con positività FGFR2 o FGFR3), o altri tipi di tumore sensibili identificati nello studio di fase Ia, confermati da istologia o citologia, che hanno fallito o sono intolleranti al trattamento standard. Gli investigatori possono modificare la selezione dei partecipanti in base alla loro risposta al trattamento nello studio e alla comunicazione con lo sponsor.
   • Ciascuna coorte di partecipanti aveva almeno una lesione misurabile che soddisfaceva i criteri RECIST v1.1.
6. Prima della prima dose, il partecipante si è ripreso dagli effetti tossici dell'ultimo trattamento precedente (grado CTCAE ≤ 1, ad eccezione di condizioni speciali come "perdita di capelli" e "pigmentazione") e, inoltre, lo sperimentatore ritiene che la dose corrispondente L'AE non rappresentava un rischio per la sicurezza;
7. Pressione arteriosa sistolica ≤150 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≤90 mmHg e nessuna modifica del farmaco antipertensivo e del dosaggio entro 7 giorni prima della prima somministrazione.
8. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo.
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio e il risultato deve essere negativo. Devono inoltre essere disposti ad adottare una misura contraccettiva altamente efficace approvata dal medico (ad esempio, un dispositivo intrauterino, pillole contraccettive o preservativi) durante il periodo di studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile le cui partner siano donne in età fertile dovranno accettare di adottare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Le donne che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno durante il periodo dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

10. Avere i risultati del sequenziamento del gene del tumore attuale o essere disposti a fornire campioni di tessuto tumorale (blocchi di tessuto inclusi in paraffina o sezioni seriali).

    • I campioni provengono preferibilmente da tessuti tumorali recentemente raccolti e utilizzabili. Per le istruzioni pertinenti, fare riferimento al Manuale del Laboratorio Centrale.
    • Nei casi in cui il tessuto tumorale è insufficiente (ad esempio, numero insufficiente di vetrini disponibili, comprese situazioni in cui non sono disponibili campioni di tessuto) e lo sperimentatore ritiene che un'altra biopsia del tessuto tumorale sia pericolosa, intollerabile, irrealizzabile o il paziente rifiuti, il paziente può essere arruolato nello studio dopo aver discusso con lo sponsor.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi precedente o attuale di altri tipi di tumori maligni, ad eccezione di quanto segue:

   1. Carcinoma basocellulare della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o cancro della mammella in situ radicalmente guarito;
   2. Secondo cancro primario guarito senza recidiva entro 5 anni;
2. Pazienti che sono allergici a qualsiasi componente del farmaco in studio o che hanno una storia di gravi allergie;

3. Aver ricevuto uno dei seguenti trattamenti o farmaci prima del primo trattamento in studio:

   1. Interventi chirurgici maggiori o traumi maggiori si sono verificati entro 4 settimane prima della somministrazione del primo farmaco in studio, ma sono consentite biopsie tissutali diagnostiche. Per trauma grave si intendono ferite, ulcere o fratture non cicatrizzate;
   2. Trattamento ricevuto con medicinali tradizionali cinesi brevettati e preparati semplici con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio;
   3. Trattamento antitumorale ricevuto (inclusa chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia mirata, bioterapia o embolizzazione del tumore) entro 4 settimane prima della prima somministrazione. Per i farmaci fluoropirimidinici orali e la terapia endocrina, sospensione del farmaco ≤2 settimane; terapia con nitrosourea, mitomicina o anticorpi monoclonali, sospensione del farmaco ≤ 6 settimane. Se il tempo di eluizione è insufficiente a causa della posologia o delle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco, è necessario discuterne con lo sponsor;
   4. Hanno ricevuto un potente induttore del CYP2C8 o del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose; Oppure hanno ricevuto potenti inibitori del CYP2C8 o del CYP3A4 con meno di 5 emivite prima della prima dose;
   5. Hanno ricevuto farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT (ad esempio, farmaci antiaritmici di classe Ia e classe III) entro 1 settimana prima della prima dose;
   6. Precedentemente ricevuto trattamento con inibitori dell'FGFR (ad esempio pemeterxed, erdafilone, infigranib, forodesina, ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877, ecc.);

4. Pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale. Possono essere iscritti coloro che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Pazienti che hanno chiaramente ricevuto il trattamento e sono rimasti clinicamente stabili per 4 settimane dopo la sospensione di anticonvulsivanti e steroidi prima della prima somministrazione del farmaco in studio (definizione di stabilità clinica: nessun sintomo clinico accompagnatorio come ipertensione intracranica o sintomi neurologici entro 4 settimane, e risultati di imaging indicanti lesioni stabili entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco);
   2. Per i pazienti con metastasi cerebrali, ≥21 giorni dalla radioterapia dell'intero cervello (WBRT) alla prima somministrazione del trattamento in studio, ≥7 giorni dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) alla prima somministrazione del trattamento in studio, o ≥28 giorni dalla resezione chirurgica alla prima somministrazione del trattamento in studio;
5. Pazienti avanzati che presentano sintomi che si diffondono ai visceri e sono a rischio di complicanze potenzialmente letali in un breve periodo di tempo, pazienti che sono stati sottoposti ad almeno due paracentesi e drenaggio entro 4 settimane prima della prima dose o pazienti che sono stati sottoposti a una paracentesi e drenaggio ma presentano versamento pleurico instabile, versamento peritoneale o versamento pericardico;
6. Nei 6 mesi precedenti lo screening, avere una malattia cardiovascolare.
7. Malattie sistemiche non controllate, come diabete, ipertensione, ecc.;
8. Attualmente affetto da malattia polmonare improvvisa, malattia polmonare interstiziale o polmonite, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc., ad eccezione della polmonite interstiziale locale indotta dalla radioterapia;
9. Pazienti con una chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale, comprese le seguenti condizioni: quelli con una storia di feci nere o ematemesi entro 2 mesi; coloro che secondo gli investigatori potrebbero avere un alto rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore;
10. Pazienti con perforazione gastrointestinale o fistola viscerale precedente o attuale di grado ≥ 3;
11. Diarrea di grado ≥ 3 durante il periodo di screening;
12. Evidenza di infezione attiva.
13. Positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV RNA) o del treponema pallidum;
14. Presentare molteplici fattori che influenzano i farmaci per via orale (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.) o una condizione che lo sperimentatore ha ritenuto possa influenzare gravemente l'assorbimento gastrointestinale;
15. Avere una chiara storia di disturbi neurologici o psichiatrici, inclusa epilessia o demenza;
16. Aver ricevuto un farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione o aver partecipato contemporaneamente a un altro studio clinico (escluse le seguenti situazioni: il paziente sta partecipando a uno studio clinico osservazionale, non interventistico o è nel follow-up periodo di uno studio clinico interventistico; o l'ultimo farmaco in studio è stato assunto per più di 5 emivite);
17. Pazienti ritenuti non idonei all'inclusione in questo studio da parte dei ricercatori.