CD19-BCMA CART Cell Therapy til ildfast SLE-LN, SSC og PSS-PAH: et enkeltcenter, åbent, ikke-randomiseret klinisk studie med en enkelt arm

Inkluderingskriterier:

• 1. ildfast lupus nefritis (LN): Definition: et behandlingsregime ved anvendelse af mindst et immunsuppressivt middel (inklusive glukokortikoider, CTX, tacrolimus, mycophenolat -mofetil, og cyclosporin), der ikke inducerer remission efter 3 til 6 måneder, mens proteinuria eller persistente antistofpodivitet ikke falder (eller forringes).

Diagnostiske kriterier: I henhold til American College of Rheumatology (ACR) i 2019 og 2018 International Society of Nephrology (ISN)/Society of Nephrology (RPS) kriterier (se appendiks 3), bekræftet ved nyrevæv biopsi som aktiv, proliferativ lupus nefritis, type III eller IV [ekskludering af type III (C), iv-s (C), IV-g (C)] eller type III/IV kombineret med type V. Biopsi skal udføres inden for 6 måneder før screeningsbesøget eller i screeningsperioden.

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 10-65 år;
2. Systemisk lupus erythematosus, der opfylder 2019 American College of Rheumatology (ACR)/Den Europæiske Union of Rheumatology Associations (EULAR) klassificeringskriterier (se bilag 4);
3. The result of the anti nuclear antibody (ANA) test is clearly positive, that is, the ANA titer is ≥ 1:80 (equivalent test result based on Hep-2 immunofluorescence detection method or enzyme immunoassay method), and/or at the screening visit, the anti dsDNA serum antibody test is positive (≥ 30 IU/mL based on ELISA detection method) according to the test Resultater af Research Center Laboratory.
4. B -celle CD19+ekspression og seponering af immunsuppressive midler i mere end 1 uge;
5. Motivets blodrutinemæssige lymfocyttælling er større end 0,5 × 109/L, og der er ingen kontraindikationer for cellesamling;
6. Ingen alvorlig allergisk forfatning;
7. Fysisk tilstand score (ECOG) 0-2 point;
8. Forventet overlevelsesperiode ≥ 90 dage;
9. Emnerne og/eller deres værger er i stand til at forstå og villige til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular; 2. Systemisk sklerose (SSC): (1) Den valgte patient eller deres juridiske repræsentant underskriver frivilligt den informerede samtykkeformular.

(2) Aldersinterval: 6-65 år gammel (inklusive 6 og 65 år gammel), køn er ikke begrænset.

.

(4) eller hvis en tilstrækkelig tilstand er opfyldt, det vil sige huden på begge fingre tykner og strækker sig til den proximale ende af det metacarpophalangeale led, kan den direkte klassificeres som SSC.

(5) Emnets blodrutinemæssige lymfocyttælling er større end 0,5 × 109/L, og der er ingen kontraindikationer for cellesamling; 3. Primær Sjogren's syndrom med pulmonal hypertension (PSS PAH):

1. Den valgte patient eller deres juridiske repræsentant underskriver frivilligt den informerede samtykkeformular.
2. Aldersinterval: 18-65 år gammel (inklusive 18 og 65 år gammel), køn er ikke begrænset.
3. Patienter med ildfast bindevævssygdom (pulmonal arteriel hypertension):

1) diagnosticeret med primær Sjogren's syndrom i overensstemmelse med AECG -klassificeringskriterierne i 2002 eller 2016 ACR/EULAR -klassificeringskriterierne (se bilag 6); 2) Bekræftet ved højre hjertekateterisering for at opfylde de diagnostiske kriterier for PAH (som defineret i 2022 ESC/ERS -retningslinjerne for diagnose og behandling af pulmonal arteriel hypertension): ① hviler gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (MPAP) ≥ 20 mmhg; ② Pulmonal arterie kiletryk (PAWP) ≤ 15 mmHg; ③ hvilende lungevaskulær resistens (PVR)> 2WU; (4) PAH nåede ikke risikostratificeringen af ​​patienter med lav risiko. Patienter med lav risiko er nødt til at opfylde: ① WHO hjertefunktionsklassificering I-II; ② 6-minutters gåafstand (6MWD)> 440 meter; ③ bnp <50ng/l ， eller nt probnp <300ng/l; ④ Højre atrialt tryk (RAP) <8mmhg og hjerteindeks (CI) ≥ 2,5 L · min-1 · M-2.

(5) Emnerne har modtaget stabile doser af standardbehandling, herunder kortikosteroider (prednison 0-30 mg/dag eller tilsvarende andre formuleringer) i mindst 4 uger før undersøgelsen af ​​undersøgelsesmedicinen; Antimalariske medikamenter og monoterapi immunsuppressiva (tilladt immunsuppressiva er begrænset til: mycophenolat mofetil eller mycophenolat mofetil ≤ 1,5 g/dag, azathioprine eller 6-mercaptopurin ≤ 2 mg/kg/dag, methotrexat ≤ 15 mg/uge, let, let, lforme ≤ 20 mg/) skulle til ved mindst 12 mg/uge, lethed ≤ 20 mg/) skal til på mindst 12 m uger og bør ikke øges eller udskiftes inden for 24 uger efter lægemiddelbehandling. Før lægemiddelbehandling skal du bruge PAH-målrettede lægemidler af mindre end tre typer (inklusive prostaglandinanaloger, endothelinreceptorantagonister, PDE-5-hæmmere og guanylatcyclaseagonister), som har været stabile i mindst 4 uger og ikke er blevet øget eller erstattet inden for 24 uger efter lægemiddelbehandling.

(6) Klinikere vurderer patientens tilstand og tillader anvendelse af kortikosteroider i en dosis, der ikke overstiger 10 mg prednison eller ækvivalent i undersøgelsesperioden, og tillader seponering af alle immunsuppressiva (ekskl. Hydroxychlorokin).

(7) kvinder i den fødedygtige alder har en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før behandlingen forbehandling; Enhver mandlig og kvindelig patient med fertilitet skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsesprocessen og i mindst et år gennem infusion af celleinjektion. Ifølge forskernes dom henviser patientens fertilitet til deres biologiske evne til at føde til levende spædbørn og have normal seksuel aktivitet. Kvindelige patienter, der er infertile (dvs. Mød mindst et af følgende kriterier): har gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller er blevet medicinsk bekræftet at have ovariefejl, eller har været medicinsk bekræftet at være postmenopausal (med mindst 12 på hinanden følgende måneder med amenorrhea uden patologiske eller fysiologiske grunde).

(8) med passende organfunktion, skal den opfylde følgende standarder: aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (ULN); Alaninaminotransferase (alt) ≤ 3 gange ULN; Total serum bilirubin ≤ 2 gange ULN, medmindre patienten har en registrering af Gilbert -syndrom; Gilbert syndrompatienter med bilirubin ≤ 3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 gange ULN kan inkluderes; Der skal være et minimumsniveau af lungereserve, med iltmætning over 95% i ikke -iltede tilstande.

Motivets blodrutinemæssige lymfocyttælling er større end 0,5 × 109/L, og der er ingen kontraindikationer for cellesamling;

Ekskluderingskriterier:

• 1. ildfast lupus nefritis (LN):

  1. Intrakraniel hypertension eller cerebrale bevidsthedsforstyrrelser;
  2. Symptomatisk hjertesvigt eller svær arytmi;
  3. Symptomer på svær åndedrætssvigt;
  4. Ledsaget af andre typer ondartede tumorer;
  5. Diffus intravaskulær koagulation;
  6. Lider af sepsis eller andre vanskelige at kontrollere infektioner;
  7. Har ukontrollerbare diabetes og andre endokrine sygdomme;
  8. Alvorlig mental forstyrrelse;
  9. Hoved -MR -undersøgelse viser åbenlyse læsioner i kraniet;
  10. Modtaget organtransplantation (ekskl. Knoglemarvstransplantation);
  11. Kvindelige patienter (dem med fertilitet) har en positiv HCG -test i deres blod;
  12. Hepatitis (inklusive hepatitis B og C), AIDS og syfilis screening af positive personer;
  13. Personer kan ikke indsamle PBMC'er, og der er ingen frosne PBMC'er tilgængelige til produktion af CAR-T-celler; 14） EGFR CKD-EPI <30 ml/min/1,73m^2 ；

  3 mavesår) eller medikamentinduceret lupus.

  16) Tidligere modtaget vognbehandling bortset fra CD19-Cart. 2. Systemisk sklerose (SSC)

  1. Overlappende bindevævssygdomme; Reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus eller inflammatorisk myopati;
  2. The clinical manifestations can be explained by similar diseases of SSc, such as nephrogenic systemic fibrosis, generalized scleroplakia, eosinophilic fasciitis, diabetes scleroma, scleromyedema, erythematous acrodynia, porphyria, sclerotic lichen, graft-versus-host disease, diabetes and other hand joint diseases related to endocrine and metaboliske sygdomme.
  3. Lider af alvorligt aktivt aktivt centralnervesystem (CNS) lupus, herunder anfald, psykose, cerebrovaskulære ulykker eller CNS -vaskulitis, der kræver terapeutisk indgriben inden for 60 dage efter baseline;
  4. Dialysepatienter eller kreatinin -clearance hastighed mindre end 30 ml/min;
  5. Graviditet eller amning;
  6. Merge aktive infektioner (såsom sepsis, bakteræmi, mycosis, ukontrollerede lungeinfektioner og aktiv tuberkulose);
  7. Hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis b e antigen (HBeAg) er positive; Hepatitis B e antistof (HBE AB) og/eller hepatitis B kerneantistof (HBC AB) er positive, og antallet af HBV-DNA-kopier er større end den målbare nedre grænse; Hepatitis C (HCV) antistofpositiv; Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistoffer; Individer, der tester positivt for syfilisantistof (TP AB);
  8. Efter at have gennemgået store operationer evalueret af forskere som uegnet til optagelse inden for de foregående 4 uger før screening;
  9. Tidligere modtaget vognbehandling bortset fra CD19-Cart. 3. Primær Sjogren's syndrom med pulmonal hypertension (PSS PAH): (1) pH forårsaget af andre grunde: portalhypertension, arvelig hæmorragisk telangiectasia osv.; Medfødt hjertesygdom; Mistænkelige stoffer og toksiner; Kronisk hypoxisk sygdomsrelateret pulmonal hypertension: Moderat eller svær obstruktiv lungesygdom: FEV1 <55%； Moderat eller svær restriktiv lungesygdom: TLC <60%； Kronisk tromboembolisk sygdom Pulmonal hypertension: Pulmonal ventilation/perfusionsafbildning antyder moderat til høj mistanke om pulmonær thromboembolism; (2) lider af alvorligt aktivt centralnervesystem (CNS) lupus, herunder anfald, psykose, cerebrovaskulære ulykker eller CNS -vaskulitis, der kræver terapeutisk intervention inden for 60 dage efter baseline; (3) dialysepatienter eller kreatinin -clearance hastighed mindre end 30 ml/min; (4) graviditet eller amning; (5) flette aktive infektioner (såsom sepsis, bakteræmi, mycosis, ukontrollerede lungeinfektioner og aktiv tuberkulose); (6) hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis b e antigen (HBeAg) er positive; Hepatitis B e antistof (HBE AB) og/eller hepatitis B kerneantistof (HBC AB) er positive, og antallet af HBV-DNA-kopier er større end den målbare nedre grænse; Hepatitis C (HCV) antistofpositiv; Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistoffer; Individer, der tester positivt for syfilisantistof (TP AB); (7) efter at have gennemgået store operationer evalueret af forskere som uegnet til optagelse inden for de foregående 4 uger før screening; (8) tidligere modtaget vognbehandling bortset fra CD19-Cart.