Terapia delle cellule del carrello CD19-BCMA per Sle-LN refrattario, SSC e PSS-PAH: uno studio clinico a singolo braccio aperto, aperto, non randomizzato, a braccio singolo

Criteri di inclusione:

• 1. Nefrite del lupus refrattario (LN): Definizione: un regime di trattamento che utilizza almeno un agente immunosoppressivo (inclusi glucocorticoidi, CTX, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclosporina) che non inducono la remissione dopo 3-6 mesi, mentre la grazia proteinurale di micofenola non è diminuita (ciclosporina).

Criteri diagnostici: secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) del 2019 e della International Society of Nephrology (ISN)/Society of Nephrology (RPS) del 2018 (vedi Appendice 3), confermata dalla biopsia renale come attiva, come attivo, proliferativa LuPus Nephritis, Tipo III o IV [Exclude III (C), e C) e C) e C) e C) (C)] o tipo III/IV combinato con la biopsia di tipo V. deve essere eseguita entro 6 mesi prima della visita di screening o durante il periodo di screening.

1. Pazienti maschi o femmine di età compresa tra 10 e 65 anni;
2. Lupus eritematoso sistemico che incontra l'American College of Rheumatology (ACR)/ACR)/Associazioni europee delle associazioni di reumatologia 2019 (vedere l'allegato 4);
3. Il risultato del test anticorpo anticorpo (ANA) è chiaramente positivo, cioè il titolo ANA è ≥ 1:80 (risultato del test equivalente basato sul metodo di rilevamento dell'anticolo di screening dell'immunofluorescenza HEP-2, e/o al metodo di rilevamento degli enzimi). del laboratorio del Centro di ricerca.
4. Espressione di cellule B CD19+e interruzione degli agenti immunosoppressivi per più di 1 settimana;
5. Il numero di linfociti di routine del sangue del soggetto è maggiore di 0,5 × 109/L e non ci sono controindicazioni per la raccolta cellulare;
6. Nessuna grave costituzione allergica;
7. Punteggio delle condizioni fisiche (ECOG) 0-2 punti;
8. Periodo di sopravvivenza previsto ≥ 90 giorni;
9. I soggetti e/o i loro tutori sono in grado di comprendere e disposti a firmare un modulo di consenso informato scritto; 2. Sclerosi sistemica (SSC): (1) Il paziente selezionato o il loro rappresentante legale firma volontariamente il modulo di consenso informato.

(2) Gamma di età: 6-65 anni (inclusi 6 e 65 anni), il genere non è limitato.

(3) Secondo i criteri di classificazione SSC proposti dall'American College of Rheumatology (ACR)/European League contro il reumatismi (EULA) nel 2013, il punteggio più alto sotto lo stesso oggetto, ≥ 9 punti, può essere classificato come SSC (vedi Allegato 5).

(4) o se viene soddisfatta una condizione sufficiente, cioè la pelle di entrambe le dita si ispessisce e si estende all'estremità prossimale dell'articolazione metacarpoflancea, può essere classificata direttamente come SSC.

(5) il numero di linfociti di routine di sangue del soggetto è maggiore di 0,5 × 109/L e non ci sono controindicazioni per la raccolta delle cellule; 3. Sindrome di Sjogren primaria con ipertensione polmonare (PSS PAH):

1. Il paziente selezionato o il loro rappresentante legale firma volontariamente il modulo di consenso informato.
2. ATTURA: 18-65 anni (di cui 18 e 65 anni), il genere non è limitato.
3. Pazienti con malattia refrattaria del tessuto connettivo (ipertensione arteriosa polmonare):

1) diagnosticato con sindrome di Sjogren primaria in conformità con i criteri di classificazione AECG del 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULA 2016 (vedere Allegato 6); 2) Confermato dal cateterismo del cuore destro per soddisfare i criteri diagnostici per PAH (come definito nelle linee guida ESC/ERS del 2022 per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare): ① Pressione arteriosa polmonare media a riposo (MPAP) ≥ 20mmHg; ② Pressione del cuneo dell'arteria polmonare (PAWP) ≤ 15mmHg; ③ Resistenza vascolare polmonare a riposo (PVR)> 2WU; (4) PAH non ha raggiunto la stratificazione del rischio di pazienti a basso rischio. I pazienti a basso rischio devono soddisfare: ① chi è la classificazione della funzione cardiaca I-II; ② 6 minuti di distanza a piedi (6MWD)> 440 metri; ③ bnp <50ng/l ， o nt probnp <300ng/l; ④ Pressione atriale destra (RAP) <8mmHg e indice cardiaco (CI) ≥ 2,5 L · min-1 · M-2.

(5) I soggetti hanno ricevuto dosi stabili di trattamento standard, compresi i corticosteroidi (prednisone 0-30mg/giorno, o altre formulazioni equivalenti) per almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio; I farmaci antimalarici e gli immunosoppressori monoterapici (immunosoppressori consentiti sono limitati a: micofenolato mofetile o micofenolato mofetile ≤ 1,5 g/giorno, azathioprina o 6-mercaptopurina ≤ 2mg/kg/giorno, methotrexate ≤ 15mg, lefromide ≤/giorno) non essere aumentato o sostituito entro 24 settimane dal trattamento farmacologico. Prima del trattamento farmacologico, utilizzare farmaci mirati di PAH meno di tre tipi (inclusi analoghi della prostaglandina, antagonisti del recettore dell'endotelina, inibitori della PDE-5 e agonisti della guanilato ciclasi), che sono stati stabili per almeno 4 settimane e non sono stati aumentati o sostituiti entro 24 settimane dopo il trattamento farmacologico.

(6) I medici valutano le condizioni del paziente e consentono l'uso di corticosteroidi a una dose non superiore al prednisone di 10 mg o nel suo equivalente durante il periodo di studio e consentono l'interruzione di tutti gli immunosoppressori (escluso l'idrossiclorochina).

(7) le donne in età fertile hanno un test di gravidanza di sangue negativa entro 7 giorni prima del trattamento pre-trattamento; Qualsiasi paziente maschile e femminile con fertilità deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante l'intero processo di studio e per almeno un anno attraverso l'infusione di iniezione cellulare. Secondo il giudizio dei ricercatori, la fertilità del paziente si riferisce alla loro capacità biologica di dare alla luce i neonati vivi e avere una normale attività sessuale. Pazienti femmine che sono sterili (cioè soddisfare almeno uno dei seguenti criteri): hanno subito isterectomia o ooforectomia bilaterale o sono stati confermati dal punto di vista medico per avere insufficienza ovarica o sono stati confermati dal punto di vista medico per essere postmenopausali (con almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea senza ragioni patologiche o fisiologiche).

(8) Avere una funzione dell'organo appropriata, deve soddisfare i seguenti standard: aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore del normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte ULN; Bilirubina sierica totale ≤ 2 volte ULN, a meno che il paziente non abbia un record di sindrome di Gilbert; I pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN possono essere inclusi; Deve esserci un livello minimo di riserva polmonare, con saturazione di ossigeno maggiore del 95% negli stati non ossigenati.

Il numero di linfociti di routine del sangue del soggetto è maggiore di 0,5 × 109/L e non ci sono controindicazioni per la raccolta cellulare;

Criteri di esclusione:

• 1. Nefrite del lupus refrattario (LN):

  1. Ipertensione intracranica o disturbi della coscienza cerebrale;
  2. Insufficienza cardiaca sintomatica o grave aritmia;
  3. Sintomi di grave insufficienza respiratoria;
  4. Accompagnato da altri tipi di tumori maligni;
  5. Coagulazione intravascolare diffusa;
  6. Affetto da sepsi o altre infezioni difficili da controllare;
  7. Avere diabete incontrollabili e altre malattie endocrine;
  8. Grave disturbo mentale;
  9. L'esame MRI capo mostra lesioni ovvie nel cranio;
  10. Trapianto di organi ricevuti (escluso il trapianto di midollo osseo);
  11. Le pazienti femminili (quelle con fertilità) hanno un test di HCG positivo nel sangue;
  12. Epatite (tra cui epatite B e C), AIDS e sifilide Screening Persone positive;
  13. I soggetti non possono raccogliere PBMC e non sono disponibili PBMC congelati per la produzione di cellule CAR-T; 14） EGFR CKD-EPI <30 ml/min/1,73m^2 ；

  15) Qualsiasi malattia attiva della pelle che può interferire con la valutazione della ricerca sistemica di lupus eritematoso, incluso ma non limitato alla psoriasi, alla dermatomiosite, alla sclerosi sistemica, al lupus non sistemico di lupus eritematosus, manifestazioni della pelle, o di una malattia cutanea, come malattia vascolare cutanea, o di una malattia della pelle, o come una malattia vascolare cutanea, o di una malattia cutanea, o come una malattia vascolare cutanea, o di leg. Lupus indotto dal farmaco.

  16) Precedentemente ricevuto un trattamento CART diverso da CD19-Cart. 2. Sclerosi sistemica (SSC)

  1. Malattie del tessuto connettivo sovrapposte; Artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico o miopatia infiammatoria;
  2. Le manifestazioni cliniche possono essere spiegate da malattie simili di SSC, come fibrosi sistemica nefrogenica, scleroplakia generalizzata, fascite eosinofila, scleroma diabete, scleredema, diabete, diabete di diabete e diabete di diabete e endocrine e endocrine-ayofy ayabrime-ficrise e endocrine a mano correlata a mano e endocrinia e endocrinia e endocrine-motosess.
  3. Soffrendo di grave lupus attivo del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui convulsioni, psicosi, incidenti cerebrovascolari o vasculite del SNC che richiedono un intervento terapeutico entro 60 giorni dal basale;
  4. Pazienti dialisi o tasso di clearance di creatinina inferiore a 30 ml/min;
  5. Gravidanza o allattamento al seno;
  6. Unire infezioni attive (come sepsi, batteriemia, micosi, infezioni polmonari non controllate e tubercolosi attiva);
  7. L'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e/o l'antigene dell'epatite B E (HBEAG) sono positivi; L'anticorpo di epatite B E (HBE AB) e/o l'anticorpo core di epatite B (HBC AB) sono positivi e il numero di copie HBV-DNA è maggiore del limite inferiore misurabile; Epatite C (HCV) anticorpo positivo; Positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Individui che risultano positivi per l'anticorpo di sifilide (TP AB);
  8. Avendo subito importanti interventi chirurgici valutati dai ricercatori come inadatti per l'inclusione nelle 4 settimane precedenti prima dello screening;
  9. Trattamento CART precedentemente ricevuto diverso da CD19-Cart. 3. Sindrome di Sjogren primaria con ipertensione polmonare (PSS PAH): (1) pH causato da altri motivi: ipertensione portale, telangiectasia emorragica ereditaria, ecc.; Cardiopatia congenita; Droghe e tossine sospette; Ipertensione polmonare correlata alla malattia ipossica cronica: malattia polmonare ostruttiva moderata o grave: FEV1 <55%； Malattia polmonare restrittiva moderata o grave: TLC <60%； Malattia tromboembolica cronica Ipertensione polmonare: ventilazione polmonare/imaging di perfusione suggerisce un imaging moderato di thrombomboemismo; (2) soffrire di grave lupus del sistema nervoso centrale attivo (SNC), tra cui convulsioni, psicosi, incidenti cerebrovascolari o vasculite del SNC che richiedono un intervento terapeutico entro 60 giorni dal basale; (3) pazienti con dialisi o tasso di clearance di creatinina inferiore a 30 ml/min; (4) gravidanza o allattamento al seno; (5) unire le infezioni attive (come sepsi, batteriemia, micosi, infezioni polmonari non controllate e tubercolosi attiva); (6) L'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e/o l'antigene dell'epatite B E (HBEAG) sono positivi; L'anticorpo di epatite B E (HBE AB) e/o l'anticorpo core di epatite B (HBC AB) sono positivi e il numero di copie HBV-DNA è maggiore del limite inferiore misurabile; Epatite C (HCV) anticorpo positivo; Positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Individui che risultano positivi per l'anticorpo di sifilide (TP AB); (7) aver subito importanti interventi chirurgici valutati dai ricercatori come non idonei per l'inclusione nelle 4 settimane precedenti prima dello screening; (8) Trattamento CART precedentemente ricevuto diverso da CD19-Cart.