Long-QT-Syndrom – Populationsgenetik und Herzstudien (LQTS)

HINTERGRUND:

Das Long-QT-Syndrom (LQTS) ist eine selten auftretende Erkrankung unbekannter Ursache, bei der betroffene Personen eine ungewöhnliche elektrokardiographische Repolarisationsstörung und eine Neigung zu Synkopen und tödlichen ventrikulären Tachyarrhythmien aufweisen. Die erste Familie mit LQTS wurde 1957 von Jervell und Lange-Nielsen beschrieben. Bei vier gehörlosen Kindern mit QT-Verlängerung kam es zu drei plötzlichen Todesfällen; zwei weitere Kinder und die Eltern waren gesund, hatten ein normales Gehör und normale Elektrokardiogramme. Die Ergebnisse wurden als Muster einer autosomal-rezessiven Vererbung interpretiert. Nachfolgende Berichte identifizierten LQTS-Familien mit normalem Hörvermögen (Romano-Ward-Syndrom), deren Auftretensmuster auf eine autosomal-dominante Vererbung schließen lässt.

DESIGN-NARRATIVE:

Ab 1985 wurden in dieser multizentrischen Studie Patienten und ihre nicht betroffenen Angehörigen in Längsrichtung beobachtet, um allgemein anwendbare klinische Kriterien zur Stratifizierung des Risikos lebensbedrohlicher Arrhythmien zu entwickeln und zu validieren. Eine Population genetisch gehörloser Schüler wurde befragt, um weitere Familien mit dem einzigartigen Zusammenhang zwischen Long-QT-Syndrom und angeborener Taubheit zu identifizieren, um die Datenbasis für genetische Studien zur rezessiven Form der Störung, dem Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom, zu erweitern. Stammbäume ausgewählter Long-QT-Syndrom-Familien wurden aufgezeichnet, um die Vererbung der dominanten Form der Störung, des Romano-Ward-Syndroms, besser zu verstehen. Um den Genort für die autosomal-dominante Form des Syndroms zu untersuchen, wurden genetische Studien mit humanem Leukozytenantigen und anderen Proteinmarkern durchgeführt. Eine ausgewählte Gruppe von 30 Patienten und 30 nicht betroffenen Angehörigen wurde einer 24-Stunden-Holter-Überwachung, Laufbandtraining, Valsalva-Manöver und Handgriff-Belastungstests unterzogen, um festzustellen, ob die Patienten eine einzigartige kardiovaskuläre Reaktion auf autonome Dysfunktion zeigten.

Die Studie wurde 1993 erneuert. Die Erneuerung hatte sechs Ziele. Die erste untersuchte die genetische Heterogenität bei LQTS, indem sie die Harvey-ras-1-Genverknüpfung in den bestehenden, gut charakterisierten LQTS-Familien mit dem Nachweis eines Hauptgens durch Segregationsanalyse testete; In LQTS-Familien, die keine Harvey-ras-1-Verknüpfung zeigten, wurde eine Suche nach anderen eng verbundenen genetischen Markern eingeleitet. Das zweite Ziel untersuchte mittels Segregationsanalyse die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Gen neben dem Harvey-ras-1-Gen koexistierte, um einen bösartigeren Krankheitsprozess in einigen LQTS-Familien als in anderen zu erklären. Im dritten Schritt wurden unter Verwendung digitalisierter EKG-Aufzeichnungen sowie biomedizinischer und statistischer Techniken mit Anpassung an Alter, Geschlecht, Rasse und Herzfrequenz normale Standards für sechs quantitative Repolarisationsparameter an einer gesunden Bevölkerung (n=4.000) festgelegt. Das vierte Ziel war die Fortführung des bestehenden LQTS-Registers mit der fortlaufenden Registrierung neuer Familien und der Nachverfolgung neuer und bestehender LQTS-Stammbäume (n = 370 Familien), um ein zentrales Archiv für diese Störung bereitzustellen, insbesondere im Zusammenhang mit der natürlichen Geschichte von dieser Störung und laufende genetische Analysen. Das fünfte Ziel untersuchte die statischen (12-Kanal-EKG) und dynamischen (24-Stunden-Holter-EKG) Aspekte der ventrikulären Repolarisation in LQTS-Familien und zeigte eine Harvey-ras-Genverknüpfung, um die EKG-Kategorisierung der verzögerten Repolarisation mithilfe des Harvey-ras-1-Markers zu verbessern als Goldstandard zur Identifizierung betroffener und nicht betroffener Personen. Das sechste Ziel war die Fortsetzung der prospektiven Längsschnitt-Follow-up-Studie von LQTS-Familien, um den langfristigen klinischen Verlauf dieser Störung besser zu verstehen; Es wurden zeitabhängige Überlebensanalysen durchgeführt, um die Auswirkungen verschiedener klinischer Merkmale, des Schweregrads der Repolarisation (QTc-Länge), der Harvey-ras-I-Genverknüpfung und der therapeutischen Wirksamkeit einer antiadrenergen Therapie (sofern die Daten dies zulassen) auf die Outcome-Ereignisraten (Synkope und plötzlich auftretende Ereignisse) zu bewerten Tod) bei den LQTS-Probanden.

Die Studie wurde mehrmals erneuert, um: die Stammbäume der LQTS-Familien und der im Register eingetragenen Familienmitglieder zu erweitern; Identifizierung neuer LQTS-Genmutationen und Erhöhung der Anzahl der durch Genidentifizierung betroffenen und nicht betroffenen Mitglieder in LQTS-Familien mit bekannten Genmutationen; untersuchen Phänotyp-Genotyp-Beziehungen in 200 genotypisierten Familien mit 1.200 betroffenen und nicht betroffenen Familienmitgliedern hinsichtlich des klinischen Verlaufs von LQTS, der T-Wellen-Repolarisation, auslösenden Faktoren für Herzereignisse und Komorbiditätsassoziationen, alle nach Genotyp. Die Studie bleibt ein multizentrisches Projekt mit sechs klinischen Zentren, einer genetischen Komponente, an der vier molekulargenetische Labore beteiligt sind, einer statistischen genetischen Komponente, einer biostatistischen Komponente und einem Koordinierungszentrum.