Pitkä QT-oireyhtymä-populaatiogenetiikka ja sydäntutkimukset (LQTS)

TAUSTA:

Pitkä QT-oireyhtymä (LQTS) on harvoin esiintyvä häiriö, jonka syy on tuntematon ja jossa sairastuneilla henkilöillä on epätavallinen elektrokardiografinen repolarisaatiopoikkeama ja taipumus pyörtymiseen ja kuolemaan johtaviin kammiotakyarytmioihin. Jervell ja Lange-Nielsen kuvasivat ensimmäisen perheen, jossa oli LQTS, vuonna 1957. Kolme äkillistä kuolemaa tapahtui neljällä kuurolla lapsella, joilla oli QT-ajan pidentyminen; kaksi muuta lasta ja vanhemmat olivat terveitä, kuulo ja EKG olivat normaalit. Löydökset tulkittiin autosomaalisen resessiivisen perinnön malliksi. Myöhemmät raportit tunnistivat LQTS-perheet, joilla oli normaali kuulo (Romano-Wardin oireyhtymä), joiden esiintymismalli viittaa autosomaaliseen hallitsevaan periytymiseen.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Vuodesta 1985 lähtien potilaita ja heidän sukulaisiaan, joille tauti ei vaikuta, seurattiin pitkittäin tässä monikeskustutkimuksessa, jotta kehitettiin ja validoitiin laajalti sovellettavia kliinisiä kriteerejä hengenvaarallisten rytmihäiriöiden riskin kerrostamiseksi. Geneettisesti kuurojen opiskelijoiden populaatiota tutkittiin, jotta löydettiin uusia perheitä, joilla oli ainutlaatuinen yhteys pitkä QT-oireyhtymään ja synnynnäiseen kuurouteen, jotta voidaan laajentaa geneettisten tutkimusten tietokantaa häiriön resessiivisessä muodossa, Jervell- ja Lange-Nielsenin oireyhtymässä. Valittujen pitkän QT-oireyhtymän perheiden sukutaulut kirjattiin, jotta ymmärrettäisiin paremmin häiriön hallitsevan muodon, Romano-Wardin oireyhtymän, periytymistä. Geneettisiä tutkimuksia suoritettiin käyttämällä ihmisen leukosyyttiantigeeniä ja muita proteiinimarkkereita oireyhtymän autosomaalisen hallitsevan muodon geenilokuksen tutkimiseksi. Valitulle 30 potilaan ryhmälle ja 30 omaiselle, joka ei sairastunut, tehtiin 24 tunnin Holter-seuranta, juoksumattoharjoitus, Valsalva-liikkeitä ja kädensijan rasitustestit sen määrittämiseksi, oliko potilailla ainutlaatuinen kardiovaskulaarinen vaste autonomiseen toimintahäiriöön.

Tutkimus uusittiin vuonna 1993. Uudistuksella oli kuusi tavoitetta. Ensimmäinen tutki LQTS:n geneettistä heterogeenisyyttä testaamalla Harvey-ras-1-geenin kytkentää olemassa olevissa hyvin karakterisoiduissa LQTS-perheissä, joissa oli näyttöä päägeenistä segregaatioanalyysillä; LQTS-perheissä, joissa ei ilmennyt Harvey-ras-1-yhteyttä, aloitettiin muiden läheisesti liittyvien geneettisten markkerien etsintä. Toinen tavoite tutki segregaatioanalyysillä todennäköisyyttä, että toinen geeni esiintyi rinnakkain Harvey-ras-1-geenin kanssa selittämään pahanlaatuisemman sairausprosessin joissakin LQTS-perheissä kuin toisissa. Kolmannessa vahvistettiin normaalit standardit kuudelle kvantitatiiviselle repolarisaatioparametrille terveelle populaatiolle (n = 4 000) käyttämällä digitoituja EKG-tallenteita sekä biolääketieteellisiä ja tilastollisia tekniikoita iän, sukupuolen, rodun ja sykkeen mukaan. Neljäs tavoite jatkoi olemassa olevaa LQTS-rekisteriä jatkuvalla uusien perheiden rekisteröinnillä ja uusien ja olemassa olevien LQTS-sukukirjojen seurannalla (n = 370 perhettä), jotta voidaan tarjota keskusvarasto tälle häiriölle, varsinkin kun se liittyy sairauden luonnonhistoriaan. tämä sairaus ja meneillään olevat geneettiset analyysit. Viidennessä tavoitteessa tutkittiin kammioiden repolarisaation staattisia (12-kytkentä-EKG) ja dynaamisia (24 tunnin Holter-EKG) näkökohtia LQTS-perheissä, joissa oli Harvey-ras-geenikytkentä, jotta voidaan parantaa viivästyneen repolarisaation EKG-luokittelua Harvey-ras-1-markkerin avulla. kultaisena standardina yksilöiden tunnistamiseksi, joihin tautiin vaikuttaa ja joita se ei koske. Kuudes tavoite jatkoi LQTS-perheiden prospektiivista pitkittäistä seurantatutkimusta ymmärtääkseen paremmin tämän häiriön pitkäaikaista kliinistä kulkua; ajasta riippuvaisia ​​selviytymisanalyysejä suoritettiin erilaisten kliinisten piirteiden, repolarisaation vaikeusasteen (QTc-pituus), Harvey-ras-I-geenikytkennän ja antiadrenergisen hoidon terapeuttisen tehon (jos tiedot sallivat) vaikutusten arvioimiseksi tulostapahtumien määrään (pyörtyminen ja äkillinen). kuolema) LQTS-probandissa.

Tutkimus on uusittu useaan otteeseen: laajentaa LQTS-perheiden ja rekisteriin merkityjen perheenjäsenten sukutauluja; tunnistaa uusia LQTS-geenimutaatioita ja laajentaa geenitunnistettujen sairastuneiden ja vahingoittumattomien jäsenten määrää LQTS-perheissä, joissa on tunnettuja geenimutaatioita; tutkia fenotyyppi-genotyyppisuhteita 200 genotyyppisessä perheessä, joissa on mukana 1 200 sairastuneen ja sairastumattoman perheenjäsentä LQTS:n kliinisen kulun, T-aallon repolarisaation, sydäntapahtumien laukaisevien tekijöiden ja samanaikaisten sairauksien assosiaatioiden osalta genotyypin mukaan. Tutkimus on edelleen monikeskusprojekti, jossa on kuusi kliinistä keskusta, geneettinen komponentti, johon kuuluu neljä molekyyligeneettistä laboratoriota, tilastollinen geneettinen komponentti, biostatistinen komponentti ja koordinoiva keskus.