Hosszú QT-szindróma-populációs genetika és szívvizsgálatok (LQTS)

HÁTTÉR:

A hosszú QT-szindróma (LQTS) egy ritkán előforduló, ismeretlen okú rendellenesség, amelyben az érintett egyének szokatlan elektrokardiográfiás repolarizációs rendellenességei vannak, és hajlamosak ájulásra és végzetes kamrai tachyarrhythmiákra. Az első LQTS családot Jervell és Lange-Nielsen írta le 1957-ben. Három hirtelen haláleset következett be négy QT-megnyúlásban szenvedő siket gyermeknél; két másik gyermek és a szülők egészségesek voltak, normális hallással és normális elektrokardiogrammal. Az eredményeket az autoszomális recesszív öröklődés mintájaként értelmezték. A későbbi jelentések normál hallású (Romano-Ward szindróma) LQTS-családokat azonosítottak, amelyek előfordulási mintája autoszomális domináns öröklődésre utal.

TERVEZÉSI NARRATÍV:

1985-től kezdődően a betegeket és nem érintett hozzátartozóikat longitudinálisan követték ebben a multicentrikus vizsgálatban, hogy széles körben alkalmazható klinikai kritériumokat dolgozzanak ki és validáljanak az életveszélyes aritmiák kockázatának rétegzésére. Genetikailag siket hallgatók populációját vizsgálták meg, hogy további családokat azonosítsanak a hosszú QT-szindróma és a veleszületett siketség egyedülálló összefüggésével, hogy bővítsék a rendellenesség recesszív formájával, a Jervell- és Lange-Nielsen-szindrómával kapcsolatos genetikai vizsgálatok adatbázisát. A betegség domináns formájának, a Romano-Ward-szindrómának az öröklődésének jobb megértése érdekében feljegyezték a kiválasztott hosszú QT-szindrómás családok törzskönyveit. Genetikai vizsgálatokat végeztek humán leukocita antigén és más fehérje markerek felhasználásával, hogy megvizsgálják a szindróma autoszomális domináns formájának génhelyét. Egy 30 betegből és 30 nem érintett hozzátartozóból álló kiválasztott csoport 24 órás Holter-monitorozást, futópad gyakorlatot, Valsalva manővert és markolat terheléses tesztet végzett annak megállapítására, hogy a betegek egyedi kardiovaszkuláris válaszreakciót váltottak-e ki az autonóm diszfunkcióra.

A tanulmányt 1993-ban újították fel. A megújulásnak hat célja volt. Az első az LQTS genetikai heterogenitását vizsgálta a Harvey-ras-1 génkapcsolat tesztelésével a meglévő, jól jellemzett LQTS családokban, szegregációs analízissel egy fő génre utalva; Azokban az LQTS családokban, amelyek nem mutattak Harvey-ras-1 kapcsolatot, más, szorosan kapcsolódó genetikai markerek keresését kezdeményezték. A második cél szegregációs elemzéssel azt vizsgálta, hogy egy második gén együtt létezett a Harvey-ras-1 génnel, hogy megmagyarázza a rosszindulatúbb betegségfolyamatot egyes LQTS családokban, mint másokban. A harmadik megállapította a normál szabványokat hat kvantitatív repolarizációs paraméterre egészséges populáción (n=4000) digitalizált EKG-felvételek, valamint az életkor, nem, rassz és pulzusszám szerinti korrekciós orvosbiológiai és statisztikai technikák segítségével. A negyedik cél a meglévő LQTS regiszter folytatása az új családok folyamatos felvételével, valamint az új és meglévő LQTS törzskönyvek (n=370 család) nyomon követésével, hogy központi tárházat biztosítson ennek a rendellenességnek, különös tekintettel a betegség természetrajzára. ez a rendellenesség és a folyamatban lévő genetikai elemzések. Az ötödik cél a kamrai repolarizáció statikus (12 elvezetéses EKG) és dinamikus (24 órás Holter EKG) vonatkozásait vizsgálta olyan LQTS családokban, amelyek Harvey-ras génkapcsolatot mutattak a késleltetett repolarizáció EKG kategorizálásának javítása érdekében a Harvey-ras-1 marker segítségével. mint aranystandard az érintett és nem érintett személyek azonosítására. A hatodik cél az LQTS családok prospektív longitudinális követéses vizsgálatának folytatása, hogy jobban megértsük a betegség hosszú távú klinikai lefolyását; időfüggő túlélési elemzéseket végeztek a különböző klinikai jellemzők, a repolarizáció súlyosságának (QTc-hossz), a Harvey-ras-I génkapcsolatnak és az antiadrenerg terápia terápiás hatékonyságának (ha az adatok lehetővé teszik) hatásának értékelésére a kimeneti események arányára (szinkopa és hirtelen). halál) az LQTS probandokban.

A tanulmányt többször megújították, hogy: az LQTS családok és az anyakönyvbe bejegyzett családtagok törzskönyvének bővítése; új LQTS génmutációk azonosítása és az ismert génmutációkkal rendelkező LQTS családok génazonosított érintett és nem érintett tagjainak számának bővítése; A fenotípus-genotípus összefüggések vizsgálata 200 genotípusú családban, 1200 érintett és nem érintett családtag bevonásával, az LQTS klinikai lefolyása, a T-hullám repolarizáció, a kardiális események kiváltó tényezői és a társbetegségek összefüggései tekintetében, genotípus szerint. A tanulmány továbbra is egy többközpontú projekt, hat klinikai központtal, egy genetikai komponenssel, amely négy molekuláris genetikai labort foglal magában, egy statisztikai genetikai komponenst, egy biostatisztikai komponenst és egy koordinációs központot.