Gefitinib, Trastuzumab und Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs
Phase-I/II-Studie mit ZD1839 (Iressa®), Trastuzumab (Herceptin®) und Docetaxel (Taxotere®) bei Patienten mit erbB-2 (HER-2) überexprimierendem Brustkarzinom im Stadium IV
BEGRÜNDUNG: Gefitinib kann das Wachstum von Tumorzellen stoppen, indem es die für ihr Wachstum notwendigen Enzyme blockiert. Monoklonale Antikörper wie Trastuzumab können Tumorzellen lokalisieren und diese entweder abtöten oder ihnen tumortötende Substanzen zuführen, ohne normale Zellen zu schädigen. In der Chemotherapie verwendete Medikamente wie Docetaxel wirken auf unterschiedliche Weise, um die Teilung von Tumorzellen zu verhindern, sodass diese nicht mehr wachsen oder absterben. Die Kombination von Gefitinib und Trastuzumab mit Docetaxel kann möglicherweise mehr Tumorzellen abtöten.
ZWECK: In dieser Phase-I/II-Studie wird die beste Docetaxel-Dosis untersucht, wenn sie zusammen mit Gefitinib und Trastuzumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs verabreicht wird.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
ZIELE:
Primär
- Bestimmen Sie die Sicherheit und Wirksamkeit von Gefitinib, Trastuzumab (Herceptin®) und Docetaxel im Hinblick auf die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit HER2/neu-überexprimierendem metastasiertem Adenokarzinom der Brust.
Sekundär
- Bestimmen Sie die objektive Tumoransprechrate bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt werden.
- Korrelieren Sie die Expression und/oder den Phosphorylierungsgrad des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors HER2/neu, c-fos, Akt, ERK½, P13K, p53, p21 und p27 mit dem Ergebnis bei Patienten, die mit diesem Schema behandelt werden.
ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit Docetaxel, gefolgt von einer Phase-II-Studie. Die Patienten werden nach Trastuzumab (Herceptin®)-naiv vs. Trastuzumab-Versagen stratifiziert.
- Phase I: Die Patienten erhalten an den Tagen 2–14 einmal täglich orales Gefitinib. Die Patienten erhalten am ersten Tag außerdem Trastuzumab* i.v. über 30–90 Minuten und Docetaxel i.v. über 1 Stunde. Die Kurse werden alle 21 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
HINWEIS: *Trastuzumab wird in Kurs 1 in einer höheren Dosis (Aufsättigungsdosis) und in den folgenden Kursen dann in einer niedrigeren Dosis verabreicht.
Kohorten von 3–6 Patienten erhalten Docetaxel in der Dosisstufe 1. Wenn in der ersten Kohorte von 3 Patienten keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, bleibt die Docetaxel-Dosis gleich. Wenn in der ersten Kohorte von 3 Patienten 1 DLT beobachtet wird, werden 3 weitere Patienten (insgesamt 6 Patienten) zur Dosisstufe 1 hinzugefügt. Wenn bei Dosisstufe 1 keine weiteren DLTs beobachtet werden, bleibt die Docetaxel-Dosis gleich. Wenn bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine DLT bei Dosisstufe 1 auftritt, wird davon ausgegangen, dass die Docetaxel-Dosis über der maximal verträglichen Dosis (MTD) liegt und anschließend reduziert wird. Wenn bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten bei der reduzierten Docetaxel-Dosis eine DLT auftritt, wird die Studie abgebrochen.
- Phase II: Die Patienten erhalten Docetaxel zum MTD und Gefitinib und Trastuzumab wie in Phase I.
Die Patienten werden auf ihr Überleben hin beobachtet.
PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Innerhalb von 26 Monaten werden insgesamt 3-76 Patienten für diese Studie rekrutiert.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Beverly Hills, California, Vereinigte Staaten, 90211-1850
- Tower Cancer Research Foundation
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Duarte, California, Vereinigte Staaten, 91010-3000
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Hemet, California, Vereinigte Staaten, 92543
- Hematology Oncology Consultants-Hemet
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Long Beach, California, Vereinigte Staaten, 90806
- Breastlink Medical Group, Incorporated at Long Beach Memorial Medical Center
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90089-9181
- USC/Norris Comprehensive Cancer Center and Hospital
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Pasadena, California, Vereinigte Staaten, 91105
- City of Hope Medical Group
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
EIGENSCHAFTEN DER KRANKHEIT:
Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust
- Metastatische Krankheit
- HER-2/neu-Überexpression (3+ durch Immunhistochemie ODER 2+ durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)
- Messbare oder auswertbare Krankheit
Hormonrezeptorstatus:
- Nicht angegeben
PATIENTENMERKMALE:
Alter
- 18 und älter
Sex
- Männlich oder weiblich
Wechseljahrsstatus
- Nicht angegeben
Performanz Status
- ECOG 0-2
Lebenserwartung
- Nicht angegeben
Hämatopoetisch
- Absolute Granulozytenzahl ≥ 1.500/mm^3
- Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
Leber
- AST und ALT < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (5,0-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
- Bilirubin < 1,5-fache ULN
- Keine instabile oder unkompensierte Lebererkrankung
Nieren
- Kreatinin < 1,6 mg/dL
- Keine instabile oder unkompensierte Nierenerkrankung
Herz-Kreislauf
- LVEF > 45 % laut Echokardiogramm oder MUGA
- Keine frühere Herzerkrankung der Klassen I–IV der New York Heart Association
- Kein verlängertes PR-Intervall oder atrioventrikulärer Block im EKG
- Keine instabile oder unkompensierte Herzerkrankung
Pulmonal
- Keine instabile oder unkompensierte Atemwegserkrankung
Keine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung
- Zugelassen sind Patienten, die asymptomatisch sind und chronisch stabile radiologische Veränderungen aufweisen
Immunologisch
- Keine Autoimmunerkrankungen
- Keine Bedingungen einer Immunsuppression
- Keine schwere Überempfindlichkeit gegen Taxan oder Gefitinib oder einen seiner Hilfsstoffe
Andere
- Nicht schwanger oder stillend
- Negativer Schwangerschaftstest
- Fruchtbare Patienten müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
- Keine anderen früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
- Keine andere schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung
- Keine anderen akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Studienteilnahme ausschließen würden
- Keine anderen signifikanten klinischen Störungen oder Laborbefunde, die eine Studienteilnahme ausschließen würden
- Keine psychiatrische Erkrankung, die eine Studiencompliance ausschließen würde
VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:
Biologische Therapie
- Vorheriges adjuvantes Trastuzumab (Herceptin®) ist zulässig, wenn mehr als 6 Monate bis zum Wiederauftreten der Erkrankung verstrichen sind
- Kein vorheriges Trastuzumab bei metastasiertem Brustkrebs
- Keine früheren monoklonalen Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)
Chemotherapie
- Eine vorherige adjuvante Chemotherapie (oder als Erstlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs) ist zulässig
- Eine vorherige adjuvante Behandlung mit Taxan ist zulässig, wenn die Behandlung > 6 Monate vor der Diagnose von metastasiertem Brustkrebs erfolgt
- Kein vorheriges Docetaxel bei metastasiertem Brustkrebs
Endokrine Therapie
- Eine vorherige adjuvante Hormontherapie (oder als Erstlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs) ist zulässig
Keine gleichzeitige Hormontherapie
- Die gleichzeitige Einnahme von Steroiden ist zulässig, sofern die Dosis stabil ist
Strahlentherapie
- Nicht angegeben
Operation
- Vollständige Genesung von einer früheren onkologischen oder anderen größeren Operation
- Keine gleichzeitige Operation innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung von Gefitinib
Andere
- Genesen von einer früheren Krebstherapie (Alopezie zulässig)
- Mehr als 30 Tage seit der vorherigen nicht zugelassenen Arzneimittel- oder Prüfsubstanz
- Keine andere vorherige EGFR-gerichtete Therapie (d. h. Tyrosinkinase-Inhibitoren)
Keine gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Medikamente:
- Phenytoin
- Carbamazepin
- Barbiturate
- Rifampin
- Hypericum perforatum (St. Johanniskraut)
- Keine andere gleichzeitige Krebstherapie
- Keine gleichzeitigen kardioprotektiven Medikamente
- Keine gleichzeitigen oralen Retinoide
- Gleichzeitige Teilnahme an der Bildgebungsstudie mit Indium-markiertem Trastuzumab von City of Hope erlaubt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: ZD1839, Trastuzumab und Docetaxel
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Zyklus 1: Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen für die folgenden Zyklen.
75 mg/m2 alle drei Wochen oder 60 mg/m2 alle drei Wochen, abhängig von den Studienergebnissen
250 mg täglich oder 250 mg täglich an den Tagen 2 bis 14, abhängig von den Studienergebnissen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit mindestens einer dosislimitierenden Toxizität in Phase I
Zeitfenster: 4 Wochen ab Behandlungsbeginn, bis zu 2 Jahre
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Als dosislimitierende Toxizität (DLT) wird jede behandlungsbedingte Toxizität vom Grad 3 oder höher definiert, mit Ausnahme von hämatologischen Toxizitäten, die Grad 4 sein müssen. Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) im Zusammenhang mit der Behandlung sollten unabhängig vom Grad als DLT betrachtet werden.
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4 Wochen ab Behandlungsbeginn, bis zu 2 Jahre
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Empfohlene Phase-II-Dosis
Zeitfenster: 4 Wochen ab Behandlungsbeginn, bis zu 2 Jahre
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Die maximal tolerierte Dosis (MTD): Die Probanden erhielten täglich 250 mg Gefitinib oral, alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab intravenös (nach einer Anfangsdosis von 8 mg/kg mit Zyklus 1) und alle 75 mg/m² Docetaxel intravenös 3 Wochen.
Dies sollte als Phase-II-Dosis dienen, wenn bei den ersten drei Probanden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auftraten.
Wenn bei den ersten drei Probanden ein DLT auftrat, mussten weitere drei Probanden mit dieser Dosis aufgenommen werden, während bei zwei DLTs bei den ersten drei Probanden die Docetaxel-Dosis auf 60 mg/m² gesenkt werden musste.
Die Studie würde dann nur fortgesetzt, wenn nicht mehr als ein Patient eine DLT in dieser Dosis hätte.
Sobald die Docetaxel-Dosis festgelegt war, sollten alle weiteren Probanden mit der Phase-II-MTD-Dosis behandelt werden.
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4 Wochen ab Behandlungsbeginn, bis zu 2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zum Tod aus irgendeinem Grund, bis zu 5 Jahre.
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Geschätzt mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier.
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Bis zum Tod aus irgendeinem Grund, bis zu 5 Jahre.
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Fortschrittsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zum Fortschreiten der Erkrankung bis zu 5 Jahre.
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Geschätzt mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier.
Das Fortschreiten wird mithilfe der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST) als 20-prozentige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder als Auftreten neuer Läsionen definiert.
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Bis zum Fortschreiten der Erkrankung bis zu 5 Jahre.
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Objektive Rücklaufquote
Zeitfenster: Nach 3 Behandlungszyklen bis zu 2 Jahre.
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Bewertungskriterien pro Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST) für Zielläsionen und bewertet durch MRT: Vollständige Reaktion (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partielle Reaktion (PR), >=30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Die objektive Ansprechrate ist definiert als Prozentsatz der Patienten, die entweder die beste CR- oder PR-Antwort erreichen.
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Nach 3 Behandlungszyklen bis zu 2 Jahre.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: George Somlo, MD, City of Hope Medical Center
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Somlo G, Koczywas M, Luu T, et al.: A phase I-II study of trastuzumab, gefitinib, and docetaxel as first line chemotherapy in patients with HER-2 overexpressing stage IV breast carcinoma. [Abstract] Breast Cancer Research and Treatment 94 (Suppl 1): A-2035, 2005.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Hautkrankheiten
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Brusterkrankungen
- Neoplasien der Brust
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Tubulin-Modulatoren
- Antimitotische Mittel
- Mitose-Modulatoren
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Docetaxel
- Trastuzumab
- Gefitinib
Andere Studien-ID-Nummern
- 03049
- P30CA033572 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- CHNMC-03049
- ZENECA-1839US/0274
- ZENECA-IRUSIRES0012
- CDR0000371908 (Registrierungskennung: NCI PDQ)
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