Studie zur Behandlung von Krebs bei Kindern mit Ataxie-Teleangiektasie

Etwa 10–30 % der A-T-Patienten entwickeln im Laufe ihres Lebens eine Malignität. Die überwiegende Mehrheit dieser Krebsarten ist lymphoiden Ursprungs. Es besteht kein Konsens über die optimale Strategie zur Behandlung von Kindern mit A-T, die hämatopoetische Malignome entwickeln. In der Vergangenheit wurden viele dieser Kinder mit einer Therapie behandelt, die viel weniger intensiv war als der herkömmliche Ansatz für Nicht-A-T-Patienten mit ähnlichen malignen Erkrankungen während des entsprechenden Behandlungszeitraums. Obwohl diese weniger intensiven Ansätze möglicherweise auf der Annahme beruhen, dass diese Kinder eine Intensivtherapie nicht vertragen würden, gibt es tatsächlich keine Daten, die darauf hindeuten, dass diese Kinder eine Intensivtherapie nicht vertragen können. Es ist jedoch klar, dass Kinder mit A-T eine Modifikation bestimmter Komponenten der Intensivtherapie benötigen.

Um Kindern mit A-T und entweder ALL oder malignem Lymphom die besten Heilungschancen zu bieten, schlagen wir vor, moderne therapeutische Strategien mit minimalen Modifikationen anzuwenden, die das einzigartige Toxizitätsprofil berücksichtigen, das bei der Behandlung von Kindern mit A-T auftritt.

Zu den sekundären Zielen gehören:

• Klinisch und biologisch die Malignome zu charakterisieren, die bei Kindern mit A-T (normalerweise malignes Lymphom oder ALL) auftreten. Dazu gehört auch ein In-vitro-Screening auf Arzneimittelsensitivität.
• Es sollten chemotherapieinduzierte DNA-Schäden bei Kindern mit A-T untersucht werden.

Detaillierte Beschreibung des Behandlungsplans:

• Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) Niedriges Risiko:

Induktion:

Prednison 40 mg/m2/Tag p.o. Tage 1-28

Vinblastin 6 mg/m2/Dosis IV Tag 8

Vincristin 1,5 mg/m2/Dosis Tag 1, 15

Daunomycin 20 mg/m2/Woche IV Tage 1,15

Asparaginase 10.000 U/m2/Dosis IM Tage 2, 4, 6, 8, 10, 12

VP-16 225 mg/m2/Dosis Tage 22, 25, 29

Ara-C 300 mg/m2/Dosis Tage 22, 25, 29

Alle Patienten erhalten eine ZNS-Therapie mit dreifacher intrathekaler Therapie an den Tagen 1, 22 und 43 der Induktionsbehandlung, altersangepasste Dosis.

Konsolidierung:

Methotrexat 2 mg/m2 IV Tag 43 und 50 und Mercaptopurin 75 mg/m2 Tag 43-56.

Fortsetzungstherapie (120 Wochen):

Woche:

1. 6 MP + MTX
2. 6 MP + MTX
3. 6 MP + MTX
4. Dex + Videorecorder
5. 6 MP + MTX
6. 6 MP + MTX
7. 6-MP + HDMITX
8. Dex + Videorecorder
9. 6 MP + MTX
10. 6 MP + MTX
11. 6 MP + MTX
12. Dex + Videorecorder
13. 6 MP + MTX
14. 6 MP + MTX
15. 6-MP + HDMITX

Diese Sequenz wird bis Woche 52 wiederholt, danach wird 6-MP + MTX wöchentlich verabreicht, um 120 Wochen zu vervollständigen. IT MHA (MTX, Hydrocortison, Ara-C) in den Wochen 1, 2, 7 und 15 und dann alle 4-8 Wochen, je nach ZNS-Status.

Dosierungen, Zeitpläne und Routen:

6-MP 75 mg/m2 PO; täglich x 7

MTX 40 mg/m2 IM oder IV; q (jede) Woche;

Dex 6 mg/m2 PO; in 3 geteilten Dosen täglich x 7

VCR 1,5 mg/m2 i.v. (max. 2,0 mg)

HDMTX 2 g/m2 i.v. über 2 Stunden, alle 8 Wochen

Reduktion:

Reinduktionstherapie (Wochen 16-21). Eine Reinduktionstherapie (wie die anfängliche Induktionsbehandlung minus Dosis 2 und 3 von VP16 +ara-C und minus der intrathekalen Therapie am 22. Tag) wird verabreicht, nachdem die Knochenmarkuntersuchung in Woche 15 eine vollständige Remission bestätigt.

• Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) – Hohes Risiko

Induktion:

Prednison 40 mg/m2/Tag p.o.) aufgeteilt in 3 Dosen Tage 1-28

Vinblastin 6 mg/m2/Dosis IV Tag 8

Vincristin 1,5 mg/m2/Dosis Tag 1, 15

Daunomycin 20 mg/m2/Woche IV Tage 1, 15

Asparaginase 10.000 U/m2/Dosis IM Tage 2, 4, 6, 8, 10, 12, (15, 17, 19)

VP16 225 mg/m2/Dosis an den Tagen 22, 25, 29

Ara-C 300 mg/m2/Dosis Tage 22,25,29

Alle Patienten erhalten eine Dreifach-IT-Therapie an den Tagen 1, 22 und 43 der Induktion mit einer zusätzlichen IT-Therapie an den Tagen 8 und 15, wenn bei der Diagnose ZNS-Leukämie (ZNS 2 oder ZNS 3) vorliegt. Falls erforderlich, wird bei Patienten mit ZNS 2 und 3 bei der Diagnose die IT-Therapie fortgesetzt, bis 2 aufeinanderfolgende CSF-Studien normal sind (d. h. Tag 29 und 36).

Konsolidierung:

HDMTX 2 mg/m2 IV Tag 43 und 50

6 MP 75 mg/m2 PO Tage 43–56

Fortsetzungstherapie (120 Wochen):

Woche:

1. Dex + Videorecorder
2. VP-16 + CTX
3. 6 MP + MTX
4. MTX + Ara-C
5. Dex + Videorecorder
6. VP-16 + CTX
7. 6-MP + HDMITX
8. 6 MP + MTX
9. Dex + Videorecorder
10. VP-16 + CTX
11. 6 MP + MTX
12. MTX + Ara-C
13. Dex + Videorecorder
14. VP-16 + CTX
15. 6-MP + HDMITX

Diese Sequenzen werden bis Woche 52 wiederholt, danach werden 6 MP/MTX wöchentlich verabreicht, um 120 Wochen zu vervollständigen.

IT MHA (MTX, Hydrocortison, Ara-C) in den Wochen 1, 2, 7 und 15 und dann alle 4-8 Wochen, je nach ZNS-Status und Risikostatus.

Dosierungen, Zeitpläne und Routen:

VP 16 225 mg/m2 i.v. einmal wöchentlich

Cyclophosphamid 300 mg/m2 i.v. (mit MESNA) einmal pro Woche zusätzlich zu der 6-stündigen i.v.-Hydratation

6-MP 75 mg/m2 PO; täglich x 7

MTX 40 mg/m2 IM oder IV einmal wöchentlich

Ara-C 300 mg/m2 IV-Push; wöchentlich

Dex 8 mg/m2/Tag PO; in 3 geteilten Dosen täglich x 7

VCR 1,5 mg/m2 IV-Push (max. 2,0 mg)

HDMTX 2 g/m2 IV über 2 Stunden; alle 8 Wochen x 7

• B-Zell-Non-Hodgkins-Lymphom

Überblick – Das verwendete Chemotherapieschema variiert je nach Gruppierung nach Ausmaß der Erkrankung

Gruppe A

Induktion (COPAD x 2 Zyklen):

Cyclophosphamid 500 mg/m2/Tag (aufgeteilt alle 12 Stunden) IV (mit MESNA) Tag 1, 2, 3

Vincristin 2,0 mg/m2 IV Tag 1

Vinblastin 6 mg/m2 IV Tag 6

Prednison 60 mg/m2/Tag (bid) PO Tag 1-5

Adriamycin 50 mg/m2 (über 6 Std.) IV Tag 1

G-CSF 5 mcg/kg/Tag bis zur Wiederherstellung der Anzahl.

Gruppe B

COP-Induktion:

Cyclophosphamid 300 mg/m2 i.v. (aufgeteilt alle 12 Stunden) i.v. (mit MESNA) Tag 1

Vincristin 1,0 mg/m2 IV Tag 1

Prednison 60 mg/m2/Tag (zweimal täglich) PO Tage 1-7

CNS Therapy Intrathecal Tag 1 – Dosis altersangepasst

COPAD-M3 Induktion x 2 Zyklen:

Vinblastin 6 mg/m2 IV Tag 1

HD MTX 3 mg/m2 IV über 3 Stunden Tag 1 mit Leucovorin-Rescue

ZNS-Therapie intrathekal jeden Tag angepasst an Tag 2, 6

Cyclophosphamid 500 mg/m2/Tag (zweiter Kurs 1 mg/m2/Tag) IV (mit MESNA) Tag 2, 3, 4

Adriamycin 50 mg/m2 IV Tag 2

Prednison 60 mg/m2 (geteilt zweimal täglich) PO Tag 1-5

G-CSF 5 mcg/kg/Tag bis zur Wiederherstellung der Anzahl

CYM Konsolidierung x 2 Zyklen:

HD MTX 3 mg/m2 IV über 3 Stunden Tag 1 mit Leucovorin-Rescue

Ara-C 100 mg/m2/Tag CI/IV (x 5 Tage) Tag 2-6

ZNS-Therapie intrathekal jeden Tag 2 und 7 altersangepasst

Wartung:

Prednison 60 mg/m2/Tag (zweimal täglich) PO Tag 1-5

HDMTX 3 mg/m2 IV über 3 Stunden Tag 1 mit Leucovorin-Rescue

ZNS-Therapie intrathekal jeden altersangepassten Tag 2

Cyclophosphamid 500 mg/m2/Tag IV (mit MESNA) Tag 2, 3

Adriamycin 50 mg/m2 IV Tag 3

Vincristin 2 mg/m2 IV Tag 1

G-CSF 5 mcg/kg/Tag bis zur Wiederherstellung der Anzahl

• Non-Hodgkins-Lymphom im begrenzten Stadium

Induktion:

Vincristin 2 mg/m2 i.v. Tage 1, 22 (maximale Dosis 2 mg)

Vinblastin 6 mg/m2 i.v., Tag 8

Prednison 40 mg/m2/Tag in 3 aufgeteilten Dosen x 28 Tage

Adriamycin 30 mg/m2/Tag IV über eine Stunde an den Tagen 1 und 22

Cyclophosphamid 750 mg/m2/Tag IV Tage 1 und 22

Triple-IT-Chemotherapie für Teilnehmer mit Kopf-Hals-Primärtumoren an den Tagen 1, 8, 22. Jede Dosis altersangepasst.

Konsolidierung - Starttag 43:

Adriamycin 30 mg/m2 durch IV

Cyclophosphamid 750 mg/m2

Prednison 40 mg/m2 in 3 Einzeldosen x 5 Tage

Vincristin 2,0 mg/m2 (max. 2,0 mg) durch IV

Triple-IT-Chemotherapie für Kopf-Hals-Primäre an den Tagen 43 und 64.

Wartung:

Die Erhaltungschemotherapie wird nur Patienten mit lymphoblastischem Lymphom verabreicht und besteht aus einer 24-wöchigen Chemotherapie mit täglich oralem 6-MP und wöchentlichem oralem Methotrexat (und TIT alle 6 Wochen für Patienten mit Kopf-Hals-Primärtumoren) nach Induktion/Konsolidierung.

• Hodgkins-Krankheit

Teilnehmer mit günstiger Erkrankung erhalten eine VAMP-Chemotherapie:

Dosen und Zeitplan der VAMP-Chemotherapie:

Vinblastin 6 mg/m2, IV Tag 1, 15 (maximale Dosierung: 10 mg)

Adriamycin 25 mg/m2, IV Tag 1, 15

Methotrexat 20 mg/m2, IV Tag 1, 15

Prednison 40 mg/m2 p.o. Tag 1-14 aufgeteilt auf 3 Tagesdosen

Wiederholen Sie den Zyklus alle 28 Tage, Gesamtzahl der Zyklen = 6 (KEINE STRAHLENTHERAPIE)

Teilnehmer mit ungünstiger Erkrankung erhalten VAMP und COP:

VAMP-Chemotherapiedosen (Zyklen 1, 3, 5, 7)

Vinblastin 6 mg/m2 i.v. Tag 1, 15

Adriamycin 25 mg/m2 IV Tag 1,15

Methotrexat 20 mg/m2 i.v. Tag 1, 15

Prednison 40 mg/m2 (aufgeteilt in 3 Tagesdosen) PO Tag 1-14

COP-Chemotherapiedosen (Zyklen 2, 4, 6, 8)

Cyclophosphamid 600 mg/m2 i.v. (mit MESNA) Tag 1, 8

Vincristin 1,4 mg/m2 IV Tag 1,8 (maximale Dosis 2 mg)

Procarbazin 100 mg/m2 PO Tag 1-14

(KEINE STRAHLENTHERAPIE)