- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00262652
Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zur Verwendung von Natriumpyruvat-Bronchodilatation bei Asthmatikern
Natriumpyruvat-Bronchodilatation bei Asthmatikern
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Natriumpyruvat, ein Zwischenmetabolit, wurde als Therapeutikum untersucht, um reaktive Sauerstoffspezies in der Lunge zu reduzieren. Die Bewertung von FEV1 als Sicherheitsparameter und Folge der Reduktion reaktiver Sauerstoffspezies identifizierte inhaliertes Natriumpyruvat als potenziellen Bronchodilatator.
Eine Reihe von Lungenerkrankungen sind typischerweise durch eine ausgeprägte Entzündung an der Stelle der Lungenverletzung gekennzeichnet. Dieser Entzündungsprozess führt zu einer weiteren Zerstörung des umgebenden gesunden Lungengewebes und einer Fortsetzung und Ausdehnung der Entzündungsherde. Dieser Entzündungsprozess führt zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, einschließlich Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid, an der Entzündungsstelle.
Stickoxid ist ein bekannter Bronchodilatator sowie ein Vasodilatator. Es wurde erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit verschiedenen Lungenerkrankungen eingesetzt. 1 Wenn körpereigenes Stickstoffmonoxid jedoch Sauerstoffradikalen ausgesetzt wird, wird es in das giftige Oxidationsmittel Stickstoffdioxid umgewandelt und seine bronchodilatatorische Wirkung abgeschwächt. Umgekehrt ist Stickstoffdioxid ein bekannter Reizstoff für die tiefe Lunge. Zu den nachteiligen Folgen gehören: Lungenentzündung; reduzierte Konzentrationen von Antioxidantien in der Lunge 2; Beeinträchtigung der Abwehrmechanismen der Atemwege, was zu erhöhter Anfälligkeit für Atemwegserreger 3 und erhöhtem Auftreten und Schweregrad von Atemwegsinfektionen führt; reduzierte Lungenfunktion und verstärkte Asthma- und COPD-Symptome.
Von reaktiven Sauerstoffspezies, insbesondere Superoxidanionen, ist bekannt, dass sie die Lungenfunktion beeinträchtigen, indem sie die Bronchokonstriktion verstärken. Als Folge der zunehmenden Entzündung und der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und der Verringerung von Stickstoffmonoxid, die vermutlich bei den interstitiellen Lungenerkrankungen auftritt, wird gesundes Gewebe geschädigt und die Lungenfunktion beeinträchtigt.
Basierend auf unserem derzeitigen Verständnis des Krankheitsprozesses, der mit diesen Lungenerkrankungen verbunden ist, scheint es, dass ein Eingriff in den Entzündungsprozess, der zu einer Verringerung der reaktiven Sauerstoffspezies und einem anschließenden Anstieg von Stickoxid führen würde, ein wirksamer Weg sein könnte, um in die einzugreifen Krankheitsprozess. Dieser Eingriff würde die weitere Ausbreitung von Entzündungen und Lungenschäden verhindern, die durch die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies wie Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid verursacht werden, und die Lungenfunktion durch Erhöhung der Bronchodilatation erhöhen.
Natriumpyruvat ist ein Antagonist einer reaktiven Sauerstoffspezies, der nachweislich Sauerstoffradikale neutralisiert, insbesondere die Überproduktion von Superoxid-Anionen senkt, die Produktion und das Niveau anderer Entzündungsmediatoren reguliert und die Synthese von Stickoxid erhöht. 4 Natriumpyruvat erhöht auch die zellulären Spiegel von Glutathion, einem wichtigen zellulären Antioxidans, das bei Patienten mit antigeninduzierter Lungenerkrankung dramatisch reduziert ist. 5
In Pilotstudien bei Patienten mit leichtem Asthma wurde gezeigt, dass die Inhalation niedriger Dosen (0,5 mM) von zerstäubtem Natriumpyruvat das ausgeatmete Wasserstoffperoxid nach vier Stunden um 30 % verringerte, verglichen mit der Inhalation einer zerstäubten Kochsalzlösung als Kontrolle. Diese Probanden zeigten auch eine erhöhte Lungenfunktion, bestimmt durch FEV1 (+12,8 %) und PEF (+34,5 %). Messungen nach vier Stunden (verwiesen in Cellular Sciences IND #50.089). Es wird die Theorie aufgestellt, dass die antagonistischen Eigenschaften von Natriumpyruvat gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies die Produktion von Sauerstoffradikalen, einschließlich Wasserstoffperoxid, verringerten und die Stickoxidspiegel erhöhten. Zusammen führte dies zu einer Verringerung von Entzündungen und Lungenschäden sowie einer erhöhten Lungenfunktion durch verbesserte Bronchodilatation.
Zusammenfassend wird angenommen, dass die Inhalation von Natriumpyruvat den Lungenschaden verringert, der aus der Zunahme reaktiver Sauerstoffspezies resultiert, die mit der Entzündungskomponente der Krankheit verbunden sind, und die Verfügbarkeit von Stickoxid zur Hervorrufung einer Bronchodilatation erhöht, indem es seine Synthese und seinen Schutz verstärkt es vor der Zerstörung durch reaktive Sauerstoffspezies.
Hypothese des experimentellen klinischen Protokolls: Natriumpyruvat, das durch Zerstäubung in die Lungen abgegeben wird, führt bei Asthmatikern zu einer Bronchodilatation, gemessen durch FEV1
Absicht: Unterstützung der weiteren Arzneimittelentwicklung von vernebeltem Natriumpyruvat als Therapeutikum bei Asthma
Design Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 52 abgeschlossenen Probanden
Behandlung 1: 0,5 mM Natriumpyruvat in 0,9 %iger Kochsalzlösung (5 ml) (Cellular Sciences, CA) vernebelt über einen wiederverwendbaren Zerstäuber Pari LC Plus(R), der von einem ProNeb(R)-Kompressor (Midlothian, VA) angetrieben wird. Behandlung 2: Kochsalzlösung 0,9 %, (5 ml) (Baxter), vernebelt unter Verwendung des gleichen Verneblersystems wie oben. Ein Randomisierungsalgorithmus mit zufällig permutierten Blöcken (4–8 Probanden) wird verwendet, um Behandlungsreihenfolgezuweisungen zu erzeugen. Ein unverblindeter Statistiker wird diese Liste der Behandlungsauftragszuweisungen erstellen.
Patientenrekrutierung und -auswahl Die große Kohorte potenzieller Probanden, die zuvor über unser klinisches Forschungslabor an Asthmastudien teilgenommen haben, wird über die Studie informiert. Patienten, die das UCLA Asthma and Cough Center besuchen, werden ebenfalls über die Studie informiert. Anzeigen werden per Post und per E-Mail an Ärzte versandt, die am UCLA-Gesundheitssystem teilnehmen, und an örtliche Pneumologen, die im gesamten Gebiet von Los Angeles praktizieren. Lokale Allergologen, die mit uns an gemeinsamen klinischen Studienprotokollen zusammenarbeiten, werden per personalisiertem Brief und E-Mail über die Studie informiert. Anzeigen werden in den Kleinanzeigen- und/oder Gesundheitsteilen lokaler Zeitungen geschaltet. Eine Beschreibung der Studie wird auf Internetseiten mit klinischen Forschungsstudien veröffentlicht.
Die Probanden werden rekrutiert, bis insgesamt 52 die Studie abschließen. Unter der Annahme einer Drop-out- und Non-Compliance-Rate von 5 % erwarten wir, dass insgesamt 55 Probanden rekrutiert wurden Patientenauswahlkriterien
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
-
Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
- David Geffen School of Medicine, UCLA
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Eine ärztliche Diagnose von Asthma
- Alter Jahre alt
- Asthmaähnliche Symptome seit mindestens 6 Monaten
Aktuelle Asthma-Medikamente: Kurz wirkende inhalative Beta-Agonisten nach Bedarf zur Kontrolle von Asthma-Symptomen mit oder ohne einer niedrigen bis mittleren Dosis eines ICS, wie in der folgenden Tabelle definiert, und wenn auf einem ICS, kann auch ein lang wirkender Beta-Agonist verwendet werden vorausgesetzt, es wird 24 Stunden vor den Testtagen zurückgehalten.
Inhalative Kortikosteroiddosis kleiner oder gleich:
Beclomethason-HFA 480 µg/Tag Budesonid-DPI 1000 µg/Tag Flunisolide 2000 µg/Tag Fluticason 500 µg/Tag Triamcinolon 2000 µg/Tag
- FEV1 beim Screening 50–80 % des Sollwerts (Hankinson6)
- Reversibilität mit Albuterol von 12 % und 200 ml FEV1FEV1 nach 30 Minuten.
Ausschlusskriterien:
-
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
---|---|
ANCOVA unter Verwendung mehrerer Messungen zur Bewertung des vorhergesagten FEV1% bei 5, 15, 30, 60, 120 und 240 Minuten zwischen Kochsalzlösung und Natriumpyruvat und bei 5, 15 und 30 Minuten zwischen Albuterol und Natriumpyruvat mit dem als Kovariate vorhergesagten Ausgangs-FEV1% beim Besuch.
Zeitfenster: Vier-Stunden-Test
|
Vier-Stunden-Test
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Keine andere primäre Ergebnisvariable
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Donald Tashkin, M.D., University of California, Los Angeles; Center for the Health Sciences
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- CSI-UCLA-ASTHMA-01
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