Estudio de seguridad y eficacia del uso de broncodilatación con piruvato de sodio en asmáticos

El piruvato de sodio, un metabolito intermedio, se ha investigado como agente terapéutico para reducir las especies reactivas de oxígeno en los pulmones. La evaluación del FEV1 como parámetro de seguridad y la secuela de la reducción de especies reactivas de oxígeno identificaron al piruvato de sodio inhalado como un broncodilatador potencial.

Varias enfermedades pulmonares se caracterizan típicamente por una marcada inflamación en el sitio de la lesión pulmonar. Este proceso inflamatorio conduce a una mayor destrucción del tejido pulmonar sano circundante y a una continuación y expansión de los sitios de inflamación. Este proceso inflamatorio da como resultado la producción de especies reactivas de oxígeno, incluidos los aniones superóxido y el peróxido de hidrógeno, en el sitio de la inflamación.

El óxido nítrico es un broncodilatador conocido, así como un vasodilatador. Se ha utilizado con éxito para tratar pacientes con diversos trastornos pulmonares. 1 Sin embargo, cuando el óxido nítrico endógeno se expone a los radicales de oxígeno, se convierte en el oxidante tóxico dióxido de nitrógeno y se mitiga su efecto broncodilatador. Por el contrario, el dióxido de nitrógeno es un irritante pulmonar profundo conocido. Sus consecuencias adversas incluyen las siguientes: inflamación pulmonar; niveles reducidos de antioxidantes pulmonares 2; deterioro de los mecanismos de defensa respiratorios que conducen a una mayor susceptibilidad a los patógenos respiratorios 3 y una mayor incidencia y gravedad de las infecciones respiratorias; reducción de la función pulmonar y aumento de los síntomas de asma y EPOC.

Se sabe que las especies reactivas del oxígeno, especialmente los aniones superóxido, comprometen la función pulmonar al aumentar la broncoconstricción. Como resultado del aumento de la inflamación y la producción de especies reactivas de oxígeno, y la disminución del óxido nítrico que se cree que ocurre con las enfermedades pulmonares intersticiales, se daña el tejido sano y se compromete la función pulmonar.

Con base en nuestra comprensión actual del proceso patológico relacionado con estas enfermedades pulmonares, parece que una intervención en el proceso inflamatorio que daría como resultado una reducción de las especies reactivas de oxígeno y un aumento posterior del óxido nítrico podría ser una forma efectiva de intervenir en el proceso de enfermedad. Esta intervención evitaría una mayor propagación de la inflamación y el daño pulmonar causado por la producción de especies reactivas de oxígeno, como los aniones superóxido y el peróxido de hidrógeno, y aumentaría la función pulmonar al aumentar la broncodilatación.

El piruvato de sodio es un antagonista de las especies reactivas del oxígeno que ha demostrado neutralizar los radicales de oxígeno, reduciendo específicamente la sobreproducción de aniones superóxido, regulando la producción y el nivel de otros mediadores inflamatorios y aumentando la síntesis de óxido nítrico. 4 El piruvato de sodio también aumenta los niveles celulares de glutatión, un importante antioxidante celular, que se reduce drásticamente en pacientes con enfermedades pulmonares inducidas por antígenos. 5

En estudios piloto en sujetos asmáticos leves, se demostró que la inhalación de dosis bajas (0,5 mM) de piruvato de sodio nebulizado disminuyó el peróxido de hidrógeno espirado en un 30 % a las cuatro horas en comparación con la inhalación de una solución salina nebulizada de control. Estos sujetos también experimentaron un aumento de la función pulmonar según lo determinado por FEV1 (+12,8 %) y PEF (+34,5 %). mediciones después de cuatro horas (mencionado en Cellular Sciences IND #50,089). Se teoriza que las propiedades antagonistas de las especies reactivas de oxígeno del piruvato de sodio redujeron la producción de radicales de oxígeno, incluido el peróxido de hidrógeno, y aumentaron los niveles de óxido nítrico. Juntos, esto condujo a una reducción de la inflamación y el daño pulmonar, y a un aumento de la función pulmonar a través de una mejor broncodilatación.

En resumen, se cree que la inhalación de piruvato de sodio reducirá el daño pulmonar resultante del aumento de especies reactivas de oxígeno asociadas con el componente inflamatorio de la enfermedad y mejorará la disponibilidad de óxido nítrico para producir broncodilatación al mejorar su síntesis y proteger de la destrucción por especies reactivas de oxígeno.

Hipótesis del Protocolo Clínico Experimental: El piruvato de sodio administrado por nebulización a los pulmones produce broncodilatación en asmáticos según lo medido por FEV1

Propósito: Proporcionar apoyo para un mayor desarrollo de fármacos de piruvato de sodio nebulizado como agente terapéutico en el asma

Diseño Estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 sujetos completados

Tratamiento 1: piruvato de sodio 0,5 mM en solución salina al 0,9 %, (5 ml) (Cellular Sciences, CA) nebulizado a través de un nebulizador reutilizable Pari LC Plus(R) alimentado por un compresor ProNeb(R) (Midlothian, VA) Tratamiento 2: solución salina 0,9 %, (5 ml) (Baxter) nebulizado utilizando el mismo sistema nebulizador que el anterior. Se utilizará un algoritmo de aleatorización que utiliza bloques aleatorios permutados (4-8 sujetos) para generar asignaciones de órdenes de tratamiento. Un estadístico no cegado generará esta lista de asignaciones de órdenes de tratamiento.

Reclutamiento y selección de pacientes Se informará sobre el estudio a la gran cohorte de sujetos potenciales que han participado previamente en estudios de asma a través de nuestro laboratorio de investigación clínica. Los pacientes que asisten al Centro de Asma y Tos de la UCLA también serán informados sobre el estudio. Los anuncios se enviarán por correo regular y por correo electrónico a los médicos que participan en el Sistema de atención médica de UCLA ya los neumólogos locales que ejercen en toda el área de Los Ángeles. Los alergólogos locales que colaboran con nosotros en protocolos comunes de ensayos clínicos serán informados del estudio mediante carta personalizada y e-mail. Los anuncios se colocarán en las secciones de anuncios clasificados y/o de salud de los periódicos locales. Se publicará una descripción del estudio en sitios de Internet que presenten ensayos de investigación clínica.

Los sujetos serán reclutados hasta que un total de 52 completen el estudio. Suponiendo una tasa de abandono e incumplimiento del 5%, esperamos un total de 55 sujetos reclutados Criterios de elegibilidad del paciente