Sikkerhed og effektivitetsundersøgelse af brugen af ​​natriumpyruvat bronkodilatation hos astmatikere

Natriumpyruvat, en mellemmetabolit, er blevet undersøgt som et terapeutisk middel til at reducere reaktive oxygenarter i lungen. Evaluering af FEV1 som en sikkerhedsparameter og følgevirkninger af reduktion af reaktive oxygenarter identificerede inhaleret natriumpyruvat som en potentiel bronkodilatator.

En række lungesygdomme er typisk karakteriseret ved markant betændelse på stedet for lungeskaden. Denne inflammatoriske proces fører til yderligere ødelæggelse af omgivende sundt lungevæv og en fortsættelse og udvidelse af inflammationsstederne. Denne inflammatoriske proces resulterer i produktionen af ​​reaktive oxygenarter, herunder superoxidanioner og hydrogenperoxid, på inflammationsstedet.

Nitrogenoxid er en kendt bronkodilatator, såvel som en vasodilator. Det er blevet brugt med succes brugt til at behandle patienter med forskellige lungesygdomme. 1 Når endogent nitrogenoxid udsættes for iltradikaler, omdannes det imidlertid til det giftige oxidationsmiddel nitrogendioxid, og dets bronchodilaterende effekt afbødes. Omvendt er nitrogendioxid et kendt dybt lungeirriterende stof. Dens negative konsekvenser omfatter følgende: lungebetændelse; reducerede niveauer af lungeantioxidanter 2; svækkelse af respiratoriske forsvarsmekanismer, der fører til øget modtagelighed over for respiratoriske patogener 3 og øget forekomst og sværhedsgrad af luftvejsinfektioner; nedsat lungefunktion og øgede astma- og KOL-symptomer.

Reaktive oxygenarter, især superoxidanioner, er kendt for at kompromittere lungefunktionen ved at øge bronkokonstriktion. Som et resultat af den stigende inflammation og produktionen af ​​reaktive oxygenarter og faldet i nitrogenoxid, der menes at forekomme med de interstitielle lungesygdomme, beskadiges sundt væv, og lungefunktionen kompromitteres.

Baseret på vores nuværende forståelse af den sygdomsproces, der er involveret i disse lungesygdomme, ser det ud til, at et indgreb i den inflammatoriske proces, der ville resultere i en reduktion af reaktive oxygenarter og en efterfølgende stigning i nitrogenoxid, kunne være en effektiv måde at gribe ind i sygdomsproces. Denne intervention ville forhindre yderligere spredning af inflammation og lungeskade forårsaget af produktionen af ​​reaktive oxygenarter, såsom superoxidanioner og hydrogenperoxid, og øge lungefunktionen ved at øge bronkodilatation.

Natriumpyruvat er en reaktiv oxygenart-antagonist, der har vist sig at neutralisere oxygenradikaler, specifikt sænke overproduktionen af ​​superoxidanioner, regulere produktionen og niveauet af andre inflammatoriske mediatorer og øge syntesen af ​​nitrogenoxid. 4 Natriumpyruvat øger også cellulære niveauer af glutathion, en vigtig cellulær antioxidant, som reduceres dramatisk hos antigen-inducerede lungesygdomspatienter. 5

I pilotstudier med milde astmatiske forsøgspersoner blev det påvist, at inhalation af lave doser (0,5 mM) af forstøvet natriumpyruvat reducerede udløbet hydrogenperoxid med 30 % efter fire timer sammenlignet med inhalation af en forstøvet saltvandskontrol. Disse forsøgspersoner oplevede også øget lungefunktion som bestemt af FEV1 (+12,8%) og PEF (+34,5%) målinger efter fire timer (refereret i Cellular Sciences IND #50.089). Det er teoretiseret, at natriumpyruvats reaktive oxygenarter-antagonistegenskaber reducerede produktionen af ​​oxygenradikaler, herunder hydrogenperoxid, og øgede niveauerne af nitrogenoxid. Tilsammen førte dette til reduceret inflammation og lungeskader og øget lungefunktion gennem forbedret bronkodilatation.

Sammenfattende antages det, at inhalering af natriumpyruvat vil reducere lungeskaden som følge af stigningen i reaktive oxygenarter forbundet med inflammationskomponenten af ​​sygdommen og vil øge tilgængeligheden af ​​nitrogenoxid til at producere bronkodilatation ved at forbedre dets syntese og beskytte det fra ødelæggelse af reaktive oxygenarter.

Eksperimentel klinisk protokolhypotese: Natriumpyruvat leveret ved forstøvning til lungerne producerer bronkodilatation hos astmatikere målt ved FEV1

Hensigt: Give støtte til yderligere lægemiddeludvikling af forstøvet natriumpyruvat som et terapeutisk middel ved astma

Design Randomiseret, dobbelt-blind, placebokontrolleret cross-over undersøgelse af 52 afsluttede forsøgspersoner

Behandling 1: 0,5 mM natriumpyruvat i 0,9 % saltvandsopløsning, (5 ml) (Cellular Sciences, CA) forstøvet via en Pari LC Plus(R) genanvendelig forstøver drevet af en ProNeb(R) kompressor (Midlothian, VA) Behandling 2: Saltopløsning 0,9 %, (5 ml) (Baxter) forstøvet ved hjælp af det samme forstøversystem som ovenfor. En randomiseringsalgoritme ved hjælp af tilfældige permuterede blokke (4-8 forsøgspersoner) vil blive brugt til at generere behandlingsordretildelinger. En ublindet statistiker vil generere denne liste over behandlingsordretildelinger.

Patientrekruttering og -udvælgelse Den store kohorte af potentielle forsøgspersoner, som tidligere har deltaget i astmaundersøgelser gennem vores kliniske forskningslaboratorium, vil blive informeret om undersøgelsen. Patienter, der går på UCLA Astma- og Hostecenter, vil også blive informeret om undersøgelsen. Annoncer vil blive sendt med almindelig post og e-mail til læger, der deltager i UCLA Healthcare System og til lokale lungelæger, der praktiserer i hele Los Angeles-området. Lokale allergologer, der samarbejder med os i almindelige kliniske forsøgsprotokoller, vil blive informeret om undersøgelsen via personligt brev og e-mail. Annoncer vil blive placeret i rubrik- og/eller sundhedssektionerne i lokale aviser. En beskrivelse af undersøgelsen vil blive offentliggjort på internetsider med kliniske forskningsforsøg.

Forsøgspersoner vil blive rekrutteret, indtil i alt 52 fuldfører undersøgelsen. Forudsat en frafalds- og manglende overholdelsesrate på 5 %, forventer vi, at i alt 55 forsøgspersoner rekrutteres Patientkvalificeringskriterier