Neuroimmunologisches Modell des traumatischen Gedächtnisses

Traumatische Ereignisse können zu starken emotionalen episodischen Erinnerungen führen, die häufig bei der posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) vorkommen. Intensiver Affekt kann die Wirksamkeit der glutamatergen Neurotransmission in zwei bestimmten Bereichen des limbischen Systems hemmen, die an der Verarbeitung emotional aufgeladener Erinnerungen beteiligt sind: der Amygdala und dem Hippocampus (1,2).

Eine Funktionsstörung der glutamatergen Neurotransmission ist mit einem Ungleichgewicht der Langzeitpotenzierung (LTP) und der Langzeitdepression (LTD) verbunden – zwei zugrunde liegenden Mechanismen, die zusammenwirken, um synaptische Plastizität und ihre Ausdrücke – Lernen und Gedächtnis – zu erreichen (3). LTP – die lang anhaltende Verbesserung der synaptischen Funktion umfasst Veränderungen in der Menge des in eine Synapse freigesetzten Neurotransmitters Glutamat, Veränderungen in den Konzentrationen von Schlüsselproteinen in Synapsen, Proteinphosphorylierung und Veränderungen in der Dichte von Rezeptoren auf ihren synaptischen Membranen. LTD ist das Gegenteil von LTP, einer langanhaltenden Reduzierung der synaptischen Übertragung (4). Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Formen der Plastizität liegen verschiedenen Formen von Erinnerungen zugrunde. Normalerweise sind diese Mechanismen ausgeglichen.

In der aktuellen Literatur gibt es Daten, dass Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I (MHC-Klasse I), von denen bekannt ist, dass sie für Immunantworten auf Antigene wichtig sind, auch von Neuronen exprimiert werden, die aktivitätsabhängigen, langfristigen strukturellen und synaptischen Veränderungen unterliegen ( 5). Das Gehirn produziert seine eigenen Immunmoleküle, die Proteine ​​MHC-Klasse I und CD3-zeta (ein Bestandteil von Rezeptoren für MHC-Klasse I). Im Immunsystem fungieren die beiden Proteine ​​als Teil eines Schlüssel-Schloss-Systems, um körperfremde Eindringlinge zu erkennen und zu vertreiben. Das CD3-Zeta-Polypeptid ist Bestandteil des T-Zell-Antigenrezeptors (TCR), der zu seiner effizienten Zelloberflächenexpression beiträgt und einen Teil seiner Transduktionsfähigkeit ausmacht (6).

Im Gehirn sind sie möglicherweise Teil eines Signalsystems, das ungeeignete neuronale Verbindungen erkennt und beseitigt. Die Expression von MHC-Klasse I wird durch die natürlich vorkommende elektrische Aktivität reguliert und reagiert empfindlich auf sowohl natürliche als auch pathologische Veränderungen der Aktivität. Die elektrische Aktivität von Neuronen führt zur Bildung des endgültigen Verbindungsmusters. Veränderungen in der Stärke einzelner Synapsen wie Potenz und Depression führen zu einer Stabilisierung bzw. einem Rückzug der betroffenen Verbindungen. Es gibt Daten, dass bei Mäusen mit einem Mangel an MHC-Klasse I und CD3-zeta das LTP im Hippocampus deutlich erhöht ist und LTD fehlt. Somit ist MHC-Klasse I entscheidend für die Umsetzung von Aktivität in Veränderungen der synaptischen Stärke und der neuronalen Konnektivität in vivo. Er benötigte für eine normale Aktivität eine abhängige Potenzierung, Depression, Entfernung unpassender Verbindungen und eine Reaktion auf Verletzungen im ZNS (6).

Glutamatrezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei LTP/LTD-Mechanismen. Einige Forscher gehen davon aus, dass die übermäßige Erregung von NMDA-Rezeptoren in Strukturen des limbischen Systems eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der PTSD spielt (1). Die vorhandenen Daten lassen vermuten, dass die Gleichung der Plastizitätsmechanismen von gegenseitigen Beziehungen zwischen den MHC-Klasse-I- und Glutamatrezeptoren abhängt.

T-Zellen exprimieren wie Neuronen große Mengen an Glutamatrezeptoren, die mit den Glutamatrezeptoren des Gehirns identisch sind. Das Vorhandensein ionotroper und metabotroper Glutamatrezeptoren in den Membranen von Lymphozyten macht diese empfindlich gegenüber denselben Alarmmolekülen, die die neuronale Aktivität steuern. Glutamat allein löst mehrere T-Zell-Aktivierungen aus, die sich quantitativ oder qualitativ von denen unterscheiden, die durch „klassische“ T-Zell-Aktivatoren wie Antigene ausgelöst werden(7). Es liegen Daten über den Einfluss des T-Zell-Rezeptor-CD3-Komplexes auf die Expression von T-Zellen-Glutamatrezeptoren vor (8). Es ist möglich, dass die Schlüsselrollen in dieser Funktion CD3-Zeta spielen.