GH, IGF-I und Somatostatin-Analoga beim hepatozellulären Karzinom (SS-HCC)

Lernziele

1. Bewertung der Beziehungen zwischen der GH/IGF-I- und IGF-II-Achse und der Entwicklung und Progression von HCC;
2. Bewertung der Expression von Somatostatin-Rezeptor-Expression in Biopsien von HCC durch quantitative RT-PCR und Immunhistochemie und in vivo durch Octreoscan;
3. Bewertung der Wirksamkeit von Octreotid-LAR oder Lanreotid-Autogel im Vergleich zu Placebo in Bezug auf klinische Symptome, Leberfunktion, biologische Marker und Tumordimensionen durch Ultraschall bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC;
4. Um die Reaktion auf Somatostatin-Analoga mit der Somatostatin-Rezeptor-Expression in vitro und in vivo und der Unterdrückung der IGF-I- und -II-Achse zu korrelieren.

Studiendesign

Dies ist eine offene, prospektive, monozentrische Pilotstudie, die sich richtet an:

1. Patienten mit Leberzirrhose und multifokalem HCC mit oder ohne Pfortaderinvasion;
2. Patienten mit Leberzirrhose und einzelnem HCC-Knoten von > 6 cm Größe mit oder ohne Pfortaderinvasion [Hauptast, rechter Ast (ein oder mehrere Segmentarme), linker Ast (ein oder mehrere Segmentarme)];
3. Patienten mit Leberzirrhose und mehr als 3 HCC-Knötchen von > 3 cm Größe mit oder ohne Invasion der Pfortader [Hauptast, rechter Ast (ein oder mehrere Segmentarme), linker Ast (ein oder mehrere Segmentarme)];
4. Patienten mit Zirrhose ohne HCC.

Studienprotokoll Alle eingeschriebenen Probanden werden gemäß dem Behandlungsprotokoll (siehe unten) einer Grundlinienbewertung und einer Nachbehandlungsbewertung unterzogen.

A) Klinische Studie In-vivo-Diagnostik-Routineanalyse (klinische Bewertung, EKG, Röntgen-Thorax, Blutchemie, Analyse der Leberfunktion, α-FP-Assay, CEA, Leber-Ultraschall und Angio-Ultrasonographie, abdominaler CT-Scan oder MRT); Blutentnahme für GH, IGF-I, IGF-II, IGFBP-3, ALS, Insulin, IGFBP-1 und IGFBP-2; Ganzkörper-Szintigraphie mit radioaktiv markiertem Octreotid (Octreoscan) Leberbiopsie bei Patienten in gutem klinischen Zustand gemäß den Verfahren der guten klinischen Praxis. Die Biopsie wird unter Ultraschallkontrolle mit einer 19G- oder 21G-Nadel nach subkutaner Lokalanästhesie (Lidocain 2%) durchgeführt. Im Anschluss an die Biopsie erfolgt eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens zum Ausschluss einer Blutung. Die Gewebeprobe wird bis zur Analyse bei -80° gelagert.

B) Morphologische In-vitro-Studie Die Expression von Somatostatin-Rezeptoren wird durch Immunhistochemie in aufeinanderfolgenden Schnitten sowie durch RT-PCR unter Verwendung spezifischer Primer für alle Rezeptoren durchgeführt; Die Studie umfasst eine Analyse der klassischen Histologie und immunhistochemischer Marker. Die Studie umfasst Positiv- und Negativkontrollen für eine angemessene Analyse der Ergebnisse.

Studiendauer

Die erste Studie ist eine Pilotstudie, bei der 15 Patienten erwartet werden, die die Einschlusskriterien erfüllen, um das Problem der Leberzirrhose mit HCC anzugehen. Der Aufnahmezeitraum beträgt 12 Monate oder weniger, wenn die 15 Patienten in kürzerer Zeit aufgenommen werden. Der Beobachtungszeitraum wird gemäß früheren Studien voraussichtlich 3-12 Monate betragen. Die Behandlung wird bei allen Überlebenden fortgesetzt, auch wenn die Studie gemäß früheren Studien nach 12 Monaten endet. Anschließend wird die Studie mit einer placebokontrollierten randomisierten Studie gemäß den in der Pilotstudie erzielten Ergebnissen fortgeführt und 30–60 Patienten mit HCC ohne Zirrhose und 20–40 Patienten mit Leberzirrhose und HCC aufnehmen. Alle Patienten werden in einem dedizierten CRF registriert und die Daten werden von Forschern gesammelt, die nicht an der Datenanalyse beteiligt sind.

Rücktritt vom Studium

Die Ursachen des vorzeitigen Studienabbruchs werden erfasst nach:

1. Nebenwirkungen;
2. kein Ansprechen auf die Behandlung oder Verschlechterung des klinischen Zustands der Patienten gemäß der Beurteilung des Prüfarztes;
3. schwerwiegender Protokollverstoß;
4. Widerruf der Einwilligung des Patienten.

Begleittherapien Alle Patienten werden alle Behandlungen gemäß dem Ermessen des Prüfarztes fortsetzen. Falls eine Therapie abgesetzt wird, wird dies im CRF aufgezeichnet und als mögliche vorteilhafte Wirkung der Therapie mit Somatostatin-Analoga analysiert.

Hauptzielparameter A) Wirksamkeitsparameter

Bei Zirrhose:

Stabilisierung oder Verbesserung der Lebensfunktionsparameter Reduktion der biologischen Krankheitsmarker (falls vor Beginn der Behandlung erhöht) Verbesserung der Lebensqualität gemäß SF36-Fragebogen

Für HCC:

Verlängerung der Überlebenskurve (>6 Monate) Stabilisierung oder Reduktion der Tumorgröße Reduktion oder Verschwinden von Pfortaderthrombosen Stabilisierung oder Verbesserung der Lebensfunktionsparameter Reduktion biologischer Krankheitsmarker (falls vor Beginn der Behandlung erhöht) Verbesserung der Lebensqualität gem mit SF36-Fragebogen

Erwartete Ergebnisse

Die erwarteten Ergebnisse sind:

1. Sowohl zirrhotische als auch normale Lebern exprimieren Somatostatin-Rezeptoren. Das unterschiedliche Rezeptormuster kann auf eine Rolle dieses Rezeptorsubtyps bei der HCC-Entwicklung hindeuten. Die Korrelationsstudie kann auch einen Einblick in die Rolle von Somatostatinrezeptoren bei der Differenzierung, Stadieneinteilung und Prognose von HCC geben.
2. Die Behandlung mit Somatostatin-Analoga verlängert das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC. Dies sollte entsprechend der Leberfunktion vor Beginn der Behandlung erfolgen. Wir erwarten, dass Patienten mit Tumoren mit hoher Expression von SS-2-Rezeptoren auf ihrem HCC die längste Überlebenszeit haben werden.