Modulation der zentralen Überempfindlichkeit bei chronischen muskuloskelettalen Schmerzen durch intravenöses Tropisetron

Hintergrund

Längerer afferenter nozizeptiver Input induziert eine Erhöhung der Erregbarkeit zentraler sensorischer Neuronen. Die übererregbaren Neuronen verstärken das nozizeptive Signal und erzeugen dadurch eine übertriebene Schmerzreaktion. Dieser Zustand zentraler Überempfindlichkeit trägt sehr wahrscheinlich zu Schmerzen und Behinderungen bei Patienten bei, selbst bei Vorhandensein einer begrenzten Gewebeschädigung.

Der 5-Hydroxytryptamin-3 (5-HT-3)-Rezeptor ist an der spinalen nozizeptiven Übertragung beteiligt. Nach einer experimentell induzierten Entzündung hemmte der selektive 5-HT-3-Rezeptor-Antagonist Ondansetron die elektrisch evozierten Antworten von Hinterhornneuronen, hatte aber keine Wirkung auf diese Antworten in Abwesenheit einer Entzündung. Wichtig ist, dass der Ursprung dieses Weges eine Spino-Hirnstamm-Rückenmarksschleife ist, die Bereiche des Gehirns umfasst, die an emotionalen und affektiven Reaktionen auf Schmerz beteiligt sind. Dies deutet darauf hin, dass die 5-HT-3-Rezeptoren unter normalen Bedingungen keine signifikante Rolle spielen, aber durch periphere Entzündungen aktiviert werden und zur Übererregbarkeit des Rückenmarks beitragen. Ihre Aktivität könnte von Angst und Furcht angetrieben werden.

Die durch ein Trauma, eine Entzündung oder einen chirurgischen Eingriff hervorgerufene Übererregbarkeit des Rückenmarks wird durch absteigende erleichternde und hemmende Bahnen beeinflusst. Die periaquäduktalen grauen und endogenen Opioidpeptide spielen eine zentrale Rolle bei der Hemmung der neuronalen Reaktionen des Rückenmarks. Die Freisetzung von Enkephalin auf supraspinaler und spinaler Ebene wird durch schädliche Stimulation hervorgerufen. Eine weitere inhibitorische Modulation wird durch serotonerge und noradrenerge Systeme ausgeübt. Diese Mechanismen könnten einer möglichen Rolle psychologischer Störungen bei der Rückenmarksverarbeitung von nozizeptiven und nicht-nozizeptiven Stimuli zugrunde liegen.

Während zentrale Überempfindlichkeitsmechanismen bei Tieren ausführlich untersucht wurden, liegen nur wenige Daten bei Patienten vor. Bei Patienten können keine direkten Messungen am Rückenmark oder Gehirnneuronen durchgeführt werden. Daher ist es unmöglich, einen direkten Beweis für eine neuronale Übererregbarkeit zu liefern. Überempfindlichkeit kann jedoch indirekt durch quantitative sensorische Tests untersucht werden. Typischerweise wird eine Überempfindlichkeit erkannt, wenn eine sensorische Stimulation Schmerzen mit Reizintensitäten hervorruft, die bei normalen Probanden keine Schmerzen hervorrufen (untere Schmerzschwelle), oder wenn ein standardisierter schmerzhafter Stimulus bei Patienten stärkere Schmerzen hervorruft als bei normalen Probanden. Andere Methoden zur Erforschung des sensorischen Systems sind verfügbar, aber eine detaillierte Beschreibung würde den Rahmen dieses Abschnitts sprengen. Wenn nach sensorischer Stimulation gesunder Areale eine Schmerzüberempfindlichkeit beobachtet wird, muss deren Ursache eine Übererregbarkeit des zentralen Nervensystems sein. Tatsächlich gibt es keine Hinweise darauf, dass periphere Mechanismen für eine höhere Schmerzempfindlichkeit bei gesundem Gewebe verantwortlich sein könnten.

Mittels der sensorischen Tests wurde eine zentrale Übererregbarkeit bei verschiedenen chronischen muskuloskelettalen Schmerzsyndromen, wie Nackenschmerzen nach Schleudertrauma, Fibromyalgie, Osteoarthritis und Kiefergelenkserkrankungen nachgewiesen. Objektive elektrophysiologische Beweise für eine Überempfindlichkeit des Rückenmarks wurden kürzlich für Patienten mit Nackenschmerzen nach einem Schleudertrauma und bei Fibromyalgie-Patienten geliefert.

Es wurden nur wenige Versuche unternommen, die zentrale Überempfindlichkeit bei Patienten zu modulieren. Die Infiltration des Lokalanästhetikums in die schmerzhaften und empfindlichen Muskeln von Patienten mit chronischen Nackenschmerzen reduzierte weder die Nackenschmerzen noch die Schmerzschwellen. Dies deutete darauf hin, dass die Schmerzquelle nicht in den infiltrierten Muskeln lokalisiert war und die zentrale Überempfindlichkeit zumindest in der untersuchten Patientenpopulation nicht durch einen von diesen Muskeln ausgehenden nozizeptiven Input aufrechterhalten wurde. Selektive 5-HT-3-Rezeptorantagonisten haben sich bei Patienten mit Fibromyalgie als wirksam erwiesen. Da Fibromyalgie mit zentraler Überempfindlichkeit assoziiert ist, kann man eine Aktivierung des spinalen 5-HT-3-Systems als einen der Mechanismen postulieren, die an der Pathophysiologie dieses Schmerzsyndroms beteiligt sind. Der durch diesen Rezeptor vermittelte Vermittlungsweg umfasst Teile des Gehirns, die mit emotionalen und affektiven Reaktionen auf Schmerz verbunden sind. Eine Wirkung von selektiven 5-HT-3-Rezeptor-Antagonisten auf andere muskuloskelettale Schmerzsyndrome, die mit einer zentralen Überempfindlichkeit einhergehen, wie Schleudertrauma oder Osteoarthritis, kann nicht ausgeschlossen werden. In einer kürzlich durchgeführten placebokontrollierten Studie bewirkte eine einzelne intravenöse Injektion des selektiven 5-HT-3-Rezeptorantagonisten Ondansetron eine Schmerzlinderung bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen.

Zielsetzung

Das Projekt wird sich mit den folgenden Haupthypothesen befassen. A. Die Verringerung des Schmerzes und der zentralen Überempfindlichkeit wird durch die Verabreichung des 5-HT-3-Antagonisten Tropisetron erreicht.

B. Die analgetische Wirkung von Tropisetron wird bei einzelnen Patienten durch elektrophysiologische Messungen vorhergesagt, die die zentrale Überempfindlichkeit beurteilen.

Methoden

Die Schmerzintensität wird anhand der visuellen Analogskala (VAS) beurteilt. Die folgenden Maßnahmen der zentralen Überempfindlichkeit werden verwendet: Schmerzerkennung und Schmerztoleranzschwelle gegenüber elektrischer Stimulation, Wärme- und Kältestimulation, spinale nozizeptive Reflexe, Bewertung von Reflexrezeptionsfeldern und zeitliche Summierung.