Modulering av sentral overfølsomhet ved kronisk muskel- og skjelettsmerter ved intravenøs Tropisetron

Bakgrunn

Langvarig afferent nociseptiv input induserer en økning i eksitabiliteten til sentrale sensoriske nevroner. De hypereksitable nevronene forsterker det nociseptive signalet, og produserer derved en overdreven smerterespons. Denne tilstanden med sentral overfølsomhet bidrar med stor sannsynlighet til smerte og funksjonshemming hos pasienter, selv i nærvær av begrenset vevsskade.

5-hydroksytryptamin-3 (5-HT-3) reseptoren er involvert i spinal nociceptiv overføring. Etter eksperimentelt indusert betennelse, hemmet den selektive 5-HT-3-reseptorantagonisten ondansetron de elektrisk fremkalte responsene til dorsalhornneuroner, men hadde ingen effekt på disse responsene i fravær av betennelse. Viktigere er at opprinnelsen til denne banen er en spino-hjernestamme-ryggradsløkke som inkluderer områder av hjernen som er involvert i emosjonelle og affektive reaksjoner på smerte. Dette tyder på at 5-HT-3-reseptorene ikke har noen signifikant rolle under normale forhold, men aktiveres av perifer betennelse og bidrar til hypereksitabilitet i ryggmargen. Aktiviteten deres kan være drevet av angst og frykt.

Ryggmargshypereksitabilitet fremkalt av traumer, betennelse eller kirurgi påvirkes av synkende fasiliterende og hemmende veier. De periakveduktale grå og endogene opioidpeptidene spiller en sentral rolle i hemmingen av ryggmargsneuronale responser. Frigjøring av enkefalin på supraspinale og spinale nivåer fremkalles av skadelig stimulering. Ytterligere hemmende modulering utøves av serotonerge og noradrenerge systemer. Disse mekanismene kan ligge til grunn for en mulig rolle av psykologiske forstyrrelser i ryggmargsbehandlingen av nociseptive og ikke-nociseptive stimuli.

Mens sentrale overfølsomhetsmekanismer har blitt grundig undersøkt hos dyret, er data fra pasienter sparsomme. Hos pasienter kan ikke direkte målinger på ryggmargen eller hjerneneuroner gjøres. Derfor er det umulig å gi direkte bevis for neuronal hypereksitabilitet. Overfølsomhet kan imidlertid undersøkes indirekte ved kvantitative sensoriske tester. Vanligvis oppdages hypersensitivitet når sensorisk stimulering fremkaller smerte ved stimulusintensiteter som ikke induserer smerte hos normale forsøkspersoner (lavere smerteterskel) eller når en standardisert smertefull stimulus fremkaller sterkere smerte hos pasienter enn hos normale forsøkspersoner. Andre metoder for å utforske sansesystemet er tilgjengelige, men en detaljert beskrivelse er utenfor rammen av denne delen. Når smerteoverfølsomhet observeres etter sensorisk stimulering av friske områder, må årsaken være en hypereksitabilitet i sentralnervesystemet. Det er faktisk ingen bevis for at perifere mekanismer kan forklare en høyere smertefølsomhet i friskt vev.

Ved hjelp av sensoriske tester er det påvist sentral hypereksitabilitet ved ulike kroniske muskel- og skjelettsmertesyndromer, som nakkesmerter etter whiplash-skade, fibromyalgi, artrose og temporomandibulære lidelser. Objektive elektrofysiologiske bevis for ryggmargsoverfølsomhet har nylig blitt gitt for pasienter med nakkesmerter etter nakkeslengskade og hos fibromyalgipasienter.

Det er gjort få forsøk på å modulere sentral overfølsomhet hos pasienter. Infiltrasjon av lokalbedøvelsen i de smertefulle og ømme musklene til pasienter med kroniske nakkesmerter reduserte verken nakkesmerter eller smerteterskler. Dette indikerte at kilden til smerte ikke var lokalisert i de infiltrerte musklene og sentral overfølsomhet ble ikke opprettholdt av en nociseptiv input fra disse musklene, i hvert fall i pasientpopulasjonen som ble undersøkt. Selektive 5-HT-3-reseptorantagonister har vist seg effektive hos pasienter med fibromyalgi. Fordi fibromyalgi er assosiert med sentral overfølsomhet, kan man postulere en aktivering av det spinale 5-HT-3-systemet som en av mekanismene involvert i patofysiologien til dette smertesyndromet. Tilretteleggingsveien formidlet av denne reseptoren involverer deler av hjernen assosiert med emosjonelle og affektive reaksjoner på smerte. En effekt av selektive 5-HT-3-reseptorantagonister på andre muskel- og skjelettsmertesyndromer assosiert med sentral overfølsomhet, som whiplash eller slitasjegikt, kan ikke utelukkes. I en nylig placebokontrollert studie ga en enkelt intravenøs injeksjon av den selektive 5-HT-3-reseptorantagonisten Ondansetron smertelindring hos pasienter med nevropatisk smerte.

Objektiv

Prosjektet vil ta for seg følgende hovedhypoteser. A. Reduksjon i smerte og sentral overfølsomhet oppnås ved administrering av 5-HT-3-antagonisten tropisetron.

B. Den analgetiske effekten av Tropisetron er forutsagt hos individuelle pasienter ved elektrofysiologiske målinger som vurderer sentral overfølsomhet.

Metoder

Smerteintensiteten vurderes ved hjelp av den visuelle analoge skalaen (VAS). Følgende mål på sentral overfølsomhet vil bli brukt: smertedeteksjon og smertetoleranseterskel for elektrisk stimulering, varme- og kuldestimulering, spinale nociseptive reflekser, vurdering av refleksmottakelige felt og temporal summering.