Vorhersage einer chronischen Allotransplantat-Nephropathie (Prefigur)

Die mRNA-Profilierung von Harnzellen entwickelt sich schnell als nicht-invasiver Ersatz für invasive Biopsieverfahren, die zur Vorhersage der Ergebnisse von Nieren-Allotransplantaten eingesetzt werden. Diese Technik wurde erfolgreich zur Entwicklung von Biomarkern für akute Abstoßung eingesetzt, wurde jedoch nicht für die Diagnose von Allotransplantatfibrose evaluiert.

Der fortschreitende Vernarbungsprozess eines Allotransplantats, der als chronische Allotransplantat-Nephropathie (CAN) bezeichnet wird, ist nach wie vor die Hauptursache für das Scheitern einer Nierentransplantation. Wir haben durch Immunhistochemie gezeigt, dass Epithelveränderungen, die auf einen Übergang vom Epithel zum Mesenchym (EMT) hinweisen, in frühen Protokollbiopsien das Fortschreiten von CAN im ersten Jahr nach der Transplantation vorhersagen. Unsere vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass das mRNA-Profil der Harnzellen bei Nierentransplantatempfängern (KTRs) mit CAN verändert ist.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, den Urin von KTRs im ersten Jahr nach der Transplantation zu bewerten, um festzustellen, ob die mRNA-Spiegel von Genen, die an der EMT/Fibrogenese beteiligt sind, CAN diagnostizieren und vorhersagen können, und um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko einer chronischen Allotransplantat-Dysfunktion besteht.

Die wissenschaftlichen Grundlagen für unsere Hypothesen werden durch (a) Daten geliefert, die zeigen, dass mRNAs von Harnzellen pathologische Veränderungen (d. h. akute Abstoßung) in Nieren-Allotransplantaten vorhersagen; und (b) unsere früheren Studien legen nahe, dass CAN durch veränderte mRNA-Spiegel in Harnzellen gekennzeichnet ist.

Unsere spezifischen Ziele bestehen darin, (1) zu untersuchen, ob die Konzentrationen von 21 mRNAs, die Gene kodieren, die an der EMT/Fibrogenese und der Alloimmunantwort beteiligt sind, einen empfindlichen und spezifischen nicht-invasiven diagnostischen Test für CAN in Nieren-Allotransplantaten darstellen; (2) festzustellen, ob mRNA-Profile von sequentiellen Urinproben die Entwicklung von CAN im ersten Jahr nach der Transplantation vorhersagen können; und (3) bestimmen, ob mRNA-Profile von aufeinanderfolgenden Urinproben die spätere Entwicklung einer Transplantatdysfunktion vorhersagen, wie anhand der geschätzten GFR 12, 24 und 36 Monate nach der Transplantation beurteilt.

Geeignete Patienten sind während eines Jahres konsekutive KTRs des Necker Hospital (n≈180). Urinproben werden 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach der Transplantation gesammelt und 21 mRNAs, die an der EMT/Fibrogenese und der Alloimmunantwort beteiligt sind, werden durch PCR quantifiziert. Die Allotransplantatfibrose wird durch eine in unserer Abteilung entwickelte Bildanalyse quantifiziert. Die mRNA-Profile von Harnzellen werden mit Daten aus Protokollbiopsien (3 Monate und 1 Jahr) und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach 1 und 3 Jahren korreliert. Die diagnostische und prognostische Genauigkeit der mRNA-Spiegel wird bestimmt.

Die Identifizierung molekularer CAN-Marker kann eine frühzeitige Diagnose von CAN (vor dem Einsetzen einer festen Nierenschädigung) und damit die Entwicklung spezifischer therapeutischer Interventionen ermöglichen.