Pharmakogenetischer Ansatz zur Thrombozytenaggregationshemmung zur Behandlung des ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) (RAPID STEMI)

Die duale Thrombozytenaggregationshemmung nach perkutaner Koronarintervention (PCI) zur Behandlung von STEMI bestand traditionell aus Aspirin und Clopidogrel. Trotz dieses Behandlungsansatzes erleidet ein erheblicher Teil der Patienten wiederkehrende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod, Myokardinfarkt und Stentthrombose. Diese anhaltende Anfälligkeit wurde mit einer unzureichenden Thrombozytenhemmung als Reaktion auf die Verabreichung von Clopidogrel in Verbindung gebracht, ein Phänomen, das als hohe Thrombozytenreaktivität während der Behandlung bezeichnet wird. Obwohl mehrere Variablen mit der veränderten Reaktion auf Clopidogrel in Verbindung gebracht wurden, deuten zunehmende Beweise auf eine entscheidende Rolle für häufig vorkommende genetische Varianten hin, darunter: CYP2C19*2, *17 und ABCB1 3435 C>T-Allele.

Das Vorhandensein des CYP2C19*2-Allels wurde mit einem 1,5- bis 6-fach erhöhten Risiko für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt und Stentthrombose nach PCI bei mit Clopidogrel behandelten Patienten in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse, die kürzlich durch zwei separate Metaanalysen untermauert wurden, veranlassten die American Food and Drug Administration, eine Warnbox für Clopidogrel herauszugeben, in der es heißt, dass langsame Metabolisierer möglicherweise nicht den vollen Nutzen aus dem Medikament ziehen. Der Genotyp ABCB1 3435 TT wurde auch mit vermehrten unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei Personen in Verbindung gebracht, die nach einer PCI wegen eines akuten Koronarsyndroms mit Clopidogrel behandelt wurden. Im Gegensatz dazu scheint das Gain-of-Function-Allel CYP2C19*17 die Aktivität von Clopidogrel zu verstärken und wurde mit reduzierten ischämischen Ereignissen, aber vermehrten Blutungen in Verbindung gebracht.

Aufgrund dieser Erkenntnisse haben Experten begonnen, sich für eine routinemäßige Genotypisierung im Rahmen der PCI einzusetzen. Ein personalisierter Ansatz für eine duale Thrombozytenaggregationshemmung nach PCI ist angesichts des Vorhandenseins von Behandlungsalternativen wie Prasugrel, die in der Lage sind, die Clopidogrel-Resistenz zu überwinden, machbar. Die selektive Verabreichung von Prasugrel an Patienten mit erhöhtem Risiko einer Clopidogrel-Resistenz hat das Potenzial, unerwünschte ischämische Ereignisse erfolgreich zu minimieren und gleichzeitig die damit verbundenen Blutungsereignisse und Gesundheitskosten zu minimieren. Ein prospektiver pharmakogenomischer Ansatz zur Thrombozytenaggregationshemmung wurde zuvor durch den begrenzten Zugang und die mit Gentests verbundene Zeitverzögerung behindert. Die Entwicklung von genetischen Point-of-Care-Tests für die CYP2C19*2, *17 und ABCB1 3435 C>T-Allele, für deren Durchführung nur minimales Training erforderlich ist, birgt das Potenzial, diese Hindernisse zu überwinden, und kann die Einbeziehung pharmakogenetischer Strategien in die klinische Routine erleichtern üben.

Patienten, die PCI im Zusammenhang mit STEMI erhalten, werden am Point-of-Care genetischen Tests auf die CYP2C19*2, *17 und ABCB1 3435 C>T-Allele unterzogen. CYP2C19*2-Träger und Personen, die für das ABCB1-3435-T-Allel homozygot sind, werden anschließend randomisiert Prasugrel 10 mg täglich für 1 Monat oder Clopidogrel 150 mg täglich für 1 Woche, gefolgt von 75 mg täglich, zugeteilt. Die verbleibenden Personen ohne Risikogenotyp erhalten eine Standardtherapie mit Clopidogrel. Am Ende des 1-Monats-Zeitraums wird die Wirksamkeit der Behandlungsstrategien mithilfe von VerifyNow-Thrombozytenfunktionstests bewertet. Die Wirkung des CYP2C19*17-Allels wird prospektiv während des Behandlungszeitraums bewertet.