Kohortenstudie zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität der pandemischen Influenza-Impfung (MUCOFLU)

Hauptziel: Untersuchung der klinischen Wirksamkeit des pandemischen Influenza-Impfstoffs (H1N1) bei Patienten mit Mukoviszidose (CF)

Sekundäre Ziele: Impfstoffforschung

• Messen Sie die Einhaltung der Impfung gegen pandemische Influenza durch diese Bevölkerung
• Messen Sie die Verträglichkeit des pandemischen Influenza-Impfstoffs (H1N1) v
• Untersuchen Sie die Immunogenität des Impfstoffs gegen die H1N1-Variante und die mit der Impfreaktion verbundenen Faktoren

Epidemiologische und klinische Studie:

• Beschreiben Sie die Häufigkeit asymptomatischer Formen von Influenza A (H1N1) bei Ungeimpften und identifizieren Sie Faktoren, die mit dem Auftreten dieser Formen bei Patienten mit Mukoviszidose verbunden sind
• Beschreiben Sie die Auswirkungen von Influenza A (H1N1) bei Geimpften und Ungeimpften
• Charakterisierung des klinischen Ausdrucks der Grippepandemie bei Geimpften und Ungeimpften und Identifizierung von Faktoren, die mit dem Auftreten schwerer Formen bei Patienten mit Mukoviszidose verbunden sind
• Charakterisieren Sie die serologische Reaktion bei Patienten mit nachgewiesenem H1N1-Virus
• Charakterisieren Sie kurz- und mittelfristig die Auswirkungen von Influenza A (H1N1) auf Patienten mit Lungenerkrankungen

Virologische Studie:

• Beschreibung der Epidemiologie von Atemwegsviren und intrazellulären Bakterien, die an grippeähnlichen Erkrankungen beteiligt sind
• Im Zusammenhang mit einer H1N1-Infektion:
• Untersuchung von Koinfektionen durch intrazelluläre Bakterien oder Viren
• Quantifizierung viraler RNA in Atemwegssekreten
• Überwachung der Kinetik der Virusausscheidung und deren Korrelation mit der Schwere der Atemwegserkrankung und dem immunologischen Schutz
• Sensitivitätsanalyse von Virusstämmen gegenüber antiviralen Medikamenten und Suche nach potenzieller Selektion resistenter Stämme in der antiviralen Therapie

Genomstudie:

Die Suche nach Suszeptibilitätsgenen erhöht das Risiko:

• Eine schwere Form
• Eine verlängerte Virusausscheidung (über Tag 10 hinaus), einschließlich Forschungspolymorphismus Carboxylesterase 1
• Ein Immunschutz

Methodik:

Prospektiv, multizentrisch, nicht randomisiert. Multizentrische prospektive Kohorte von etwa 1000 CF-Patienten, die während der Grippesaison 2009–2010 auf der Ile-de-France beobachtet wurden

• Alle Patienten mit CF, die in der Ile-de-France und in den beiden Transplantationszentren (IDF-Dienst für Thoraxchirurgie am Europäischen Krankenhaus Georges Pompidou und Foch) beobachtet werden, werden so weit wie möglich einbezogen, etwa 1000 Patienten (etwa 600 Kinder).
• 200 von ihnen (100 Kinder ab 6 Monaten, 100 Erwachsene) nehmen an der Studie zur Immunogenität nach der Impfung teil
• 6 Patienten über 12 Jahre werden die pharmakokinetische Studie durchführen

In Betracht gezogenes Produkt:

Es wird ein Grippeimpfstoff (H1N1) gegen eine Pandemie verabreicht. Dabei handelt es sich hauptsächlich um einen adjuvantierten Impfstoff, aber auch um den nicht-adjuvantierten Impfstoff bei Risikopersonen: Säuglinge im Alter von 6 bis 23 Monaten, schwangere Frauen, Transplantationen.

Wenn Grippesymptome auftreten, bis die Ergebnisse der PCR die Diagnose einer Influenza bestätigen oder widerlegen, wird Oseltamivir gemäß den offiziellen Empfehlungen und auf der Grundlage der Ergebnisse der pharmakokinetischen Studie verabreicht.

Kriterien:

Primärer Endpunkt: Wirksamkeit des Impfstoffs

Um die Wirksamkeit des Impfstoffs VE auf die Anfälligkeit zu bestimmen, wird als Maß das Komplement zu 1 der Hazard Ratio (HR Hazard Ratio) für das Auftreten einer Influenza-Episode verwendet (Halloran, AJE, 1997). Die Existenz eines wirksamen Impfstoffs wird durch den Vergleich von HR 1 getestet. Die Verwendung der HR-Messung ist der Verwendung des Verhältnisses der kumulativen Inzidenzraten zwischen Geimpften und Ungeimpften vorzuziehen, da es im Laufe der Zeit zu einer Änderung der Anzahl der Gruppen Geimpfter/Ungeimpfter kommen kann.

Tatsächlich sieht der Impfplan jetzt zwei Dosen vor, die im Abstand von drei Wochen bzw. einem Monat verabreicht werden, auch wenn es den Anschein hat, dass die Antikörperreaktion in der ersten Hälfte nach der ersten Dosis erreicht werden kann. Es ist möglich, dass sich einige Probanden vor der ersten Dosis nach der ersten, aber vor der zweiten oder nach Erhalt der vollständigen Verabreichung anstecken. Andererseits könnte der Zeitpunkt der Infektion dem der Impfung ähneln, ein Zeitpunkt, an dem die Wirksamkeit nicht optimal ist.

In der Primäranalyse gelten Personen als ungeimpft, wenn sie innerhalb von 15 Tagen nach der Erstimpfung keine Impfung erhalten. Für letztere wird eine zeitabhängige Variable, die den Impfstatus darstellt, ihren relativen Beitrag zu den geimpften/nicht geimpften Zeiträumen berücksichtigen. Die Analyse wird nach Altersgruppen geschichtet, die den Quartilen der Bevölkerung entsprechen.

In der Sekundäranalyse variieren die Forscher den anfänglichen Schutzzeitraum, die Forscher berücksichtigen auch nur diejenigen, die den vollständigen Impfplan erhalten haben, und bestimmen auch die Auswirkungen der Verwendung der kumulativen Inzidenzrate in der anfangs und letztendlich geimpften Bevölkerung.

Sekundäre Endpunkte:

Die Teilnahme an der Impfung wird als Anteil gemessen, zusammen mit einem Konfidenzintervall von 95 %, sowie als Inzidenz klinischer Grippe in geimpften und ungeimpften Kohorten.

Die Verträglichkeit des pandemischen Influenza-Impfstoffs (H1N1) v wird anhand binomialer Konfidenzintervalle bewertet. Einzelne Faktoren, die zur Entscheidung über Impfungen und Impfereignisse führen, werden durch logistische Regression bestimmt.

Der klinische Ausdruck wird durch die Prozentsätze des Symptombeginns beschrieben. Es wird eine Analyse der Häufigkeit von Symptomen in Impfgruppen durchgeführt. Mithilfe der logistischen Regression werden Faktoren im Zusammenhang mit dem Vorliegen von Symptomen gesucht. Der Anteil schwerwiegender Formen wird gemessen. Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Krankheiten wird mithilfe von Techniken gemessen, die in der Kausalanalyse von Hudgens & Halloran beschrieben werden.

Die longitudinale Lungenfunktion der aufgenommenen Patienten wird anhand der Daten analysiert, die in der in den Diensten vorhandenen Patientenverfolgungssoftware bereitgestellt werden. Ein lineares Mixed-Effects-Modell wird verwendet, um Veränderungen der Atemfunktion (einschließlich FEV) zu analysieren und zu testen, ob die Infektion mit einer Veränderung des aktuellen Funktionsniveaus oder einer Veränderung der Entwicklung im Vergleich zur Situation vor der Infektion einhergeht.

Bei der pangenomischen Analyse werden SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) bewertet, die mit dem Vorliegen (1) einer längeren Infektion, (2) einer Immunprotektion, (3) einer Infektion und (4) einer schweren Infektion verbunden sind. Einige Patienten, die extremen Formen der Krankheit (schwer und nicht schwer) entsprechen, wurden genotypisiert, und die gesamte Kohorte wird zum Zeitpunkt der Geburt genotypisiert. Bei jedem Patienten wurden etwa 300.000 SNPs genotypisiert. Es ist allgemein anerkannt, dass eine Assoziation in diesem Fall „genomisch signifikant“ ist, wenn das Signifikanzniveau kleiner als 10-7 ist. Tatsächliche Berechnungen, die im Rahmen der Projektanalyse von Modifikatorgenen von Pr. Clément durchgeführt wurden und die in der Kohorte mündeten, zeigten, dass es beim Vergleich zweier Kohorten von 500 Probanden möglich war, ein signifikantes genomisches Ergebnis zu erhalten, nämlich einen Unterschied von etwa 20 % zwischen den Häufigkeiten von Genotypen für SNPs nicht selten (> 5 %), mit einem Risikofaktor (FDR) von etwa 10 %. Bei der Analyse von zwei Gruppen von 150 Probanden unter gleichen Bedingungen lag der FDR jedoch nahe bei 1. Das Personal ist hier im Vergleich zwischen den beiden Terminals oft unausgeglichen. Man hofft, die Unterschiede in der Genotyphäufigkeit, wenn überhaupt, in der Größenordnung von 20 % oder mehr im Falle eines Vergleichs, der die gesamte Kohorte umfasst, hervorzuheben, aber die Forscher werden wahrscheinlich feststellen, dass die Ungleichgewichte größer sind (> 50 %). die Analyse kleinerer Untergruppen. In jedem Fall wird es wichtig sein, diese Informationen durch unabhängige Studien zu validieren.