Étude de cohorte évaluant l'efficacité clinique, l'innocuité et l'immunogénicité de la vaccination contre la grippe pandémique (MUCOFLU)

Objectif principal : Étudier l'efficacité clinique du vaccin contre la grippe pandémique (H1N1) chez les patients atteints de mucoviscidose (FK)

Objectifs secondaires : Recherche de vaccins

• Mesurer l'adhésion de cette population à la vaccination contre la grippe pandémique
• Mesurer la tolérance du vaccin contre la grippe pandémique (H1N1) v
• Étudier l'immunogénicité du vaccin contre le variant H1N1 et les facteurs associés à la réponse vaccinale

Etude épidémiologique et clinique :

• Décrire l'incidence des formes asymptomatiques de la grippe A (H1N1) chez les non vaccinés et identifier les facteurs associés à la survenue de ces formes chez les patients atteints de mucoviscidose
• Décrire l'impact de la grippe A (H1N1) chez les personnes vaccinées et non vaccinées
• Caractériser l'expression clinique de la période de pandémie grippale chez les vaccinés et non vaccinés et identifier les facteurs associés à la survenue de formes sévères chez les patients atteints de mucoviscidose
• Caractériser la réponse sérologique chez les patients ayant un H1N1 avéré
• Caractériser l'impact de la grippe A (H1N1) sur les patients atteints de maladies pulmonaires à court et moyen terme

Etude virologique :

• Description de l'épidémiologie des virus respiratoires et bactéries intracellulaires impliqués dans les syndromes grippaux
• En contexte d'infection H1N1 :
• Etude des co-infections par des bactéries intracellulaires ou virales
• Quantification de l'ARN viral dans les sécrétions respiratoires
• Surveillance de la cinétique d'excrétion virale et corrélation de celle-ci avec la sévérité de la maladie respiratoire et la protection immunologique
• Analyse de sensibilité des souches virales aux médicaments antiviraux et recherche de sélection potentielle de souches résistantes en thérapie antivirale

Etude génomique :

La recherche de gènes de susceptibilité augmente le risque :

• Une forme sévère
• Une excrétion virale prolongée (au-delà du jour 10), y compris la recherche du polymorphisme carboxylestérase 1
• Une immunoprotection

Méthodologie :

Prospective, multicentrique, non randomisée. Cohorte prospective multicentrique d'environ 1000 patients mucoviscidose suivis en Ile de France durant la saison grippale 2009-2010

• Tous les patients atteints de mucoviscidose suivis en Ile de France et les deux centres de transplantation (service IDF de Chirurgie Thoracique des Hôpitaux Européens Georges Pompidou et Foch) seront inclus dans la mesure du possible, soit environ 1000 patients (environ 600 enfants).
• 200 d'entre eux (100 enfants de moins de 6 mois, 100 adultes) participent à l'étude d'immunogénicité après vaccination
• 6 patients de plus de 12 ans réaliseront l'étude pharmacocinétique

Produit à l'étude :

Le vaccin contre la grippe (H1N1) contre la pandémie sera administré. Il s'agira principalement du vaccin avec adjuvant mais aussi du vaccin sans adjuvant chez les sujets à risque : nourrissons de 6 à 23 mois, femmes enceintes, greffés.

En cas de symptômes grippaux jusqu'aux résultats de la PCR permettant de confirmer ou d'infirmer le diagnostic de grippe, l'oseltamivir est administré conformément aux recommandations officielles et sur la base des résultats de l'étude pharmacocinétique.

Critère :

Critère principal : efficacité du vaccin

Pour déterminer l'efficacité vaccinale VE sur la sensibilité, la mesure utilisée est le complément à 1 du Hazard Ratio (HR hazard ratio) d'apparition d'un épisode grippal (Halloran, AJE, 1997). L'existence d'un vaccin efficace sera testée en comparant HR 1. L'utilisation de la mesure HR est préférée à celle utilisant le rapport des taux d'incidence cumulés parmi les vaccinés par rapport aux non vaccinés car une variation du nombre de groupes vaccinés/non vaccinés peut survenir au cours du temps.

En effet, le calendrier vaccinal comprend désormais deux doses administrées à 3 semaines/1 mois d'intervalle, même s'il apparaît que la réponse anticorps peut être atteinte dans la première moitié après la première dose. Il est possible que certains sujets soient infectés avant la première dose après la première mais avant la seconde, ou après avoir reçu la présentation complète. En revanche, la date d'infection pourrait être similaire à celle de la vaccination, un moment où l'efficacité n'est pas optimale.

Dans l'analyse primaire, les individus seront considérés comme non vaccinés s'ils ne sont pas vaccinés et pendant les 15 jours suivant la vaccination initiale. Pour ces derniers, une variable dépendante du temps représentant le statut vaccinal tiendra compte de leur contribution relative aux périodes vaccinées/non vaccinées. L'analyse sera stratifiée par groupes d'âge correspondant aux quartiles de la population.

En analyse secondaire, les enquêteurs font varier la durée initiale conférant une protection, les enquêteurs ne considèrent également que ceux qui ont reçu le calendrier vaccinal complet, cela déterminera également l'impact de l'utilisation du taux d'incidence cumulé dans la population vaccinée initialement et finalement vaccinée.

Critères secondaires :

L'adhésion à la vaccination sera mesurée en proportion, assortie d'un intervalle de confiance de 95 %, ainsi que l'incidence de la grippe clinique dans les cohortes vaccinées et non vaccinées.

La tolérance du vaccin contre la grippe pandémique (H1N1) v sera évaluée par des intervalles de confiance binomiaux. Les facteurs individuels conduisant à la décision de vaccination et d'événements d'immunisation seront déterminés par régression logistique.

L'expression clinique est décrite par les pourcentages d'apparition des symptômes. Une analyse de la fréquence des symptômes dans les groupes de vaccination sera effectuée. Les facteurs liés à la présence de symptômes seront recherchés par régression logistique. Le pourcentage de formes graves sera mesuré. L'efficacité du vaccin contre les graves sera mesurée à l'aide de techniques décrites par l'analyse causale Hudgens & Halloran.

La fonction pulmonaire longitudinale des patients inscrits sera analysée grâce aux données fournies dans le logiciel de suivi des patients en place dans les services. Un modèle linéaire à effets mixtes sera utilisé pour analyser les modifications de la fonction respiratoire (dont le VEMS) et tester si l'infection s'accompagne d'une modification du niveau de fonctionnement actuel ou d'une modification de l'évolution par rapport à la situation pré-infection.

L'analyse pan-génomique évaluera les SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) associés à la présence (1) d'une infection prolongée, (2) d'une immunoprotection, (3) d'une infection, (4) d'une infection sévère. Certains patients, correspondant à des formes extrêmes de la maladie (sévères et non sévères) ont été génotypés, et toute la cohorte sera génotypée à terme. Chaque patient a été génotypé sur environ 300 000 SNP. Il est généralement admis qu'une association dans ce cas est « génomiquement significative » lorsque le niveau de signification est inférieur à 10-7. Les calculs réels effectués dans le projet d'analyse des gènes modificateurs Pr Clément, qui a abouti à la cohorte, ont montré que dans la comparaison de deux cohortes de 500 sujets, il était possible d'obtenir un résultat significatif sur le plan génomique soit une différence d'environ 20% entre les fréquences des génotypes pour les SNP non rares (> 5%), avec un facteur de risque (FDR) d'environ 10%. Pour l'analyse de deux groupes de 150 sujets, dans les mêmes conditions, le FDR était cependant proche de 1. Le personnel ici sera comparable entre les deux terminaux, et souvent déséquilibré. On espère mettre en évidence des différences de fréquence génotypique, s'il y en a, de l'ordre de 20 % ou plus, dans le cas d'une comparaison portant sur l'ensemble de la cohorte, mais les enquêteurs trouveront probablement que les déséquilibres sont plus importants (> 50 %) dans l'analyse de sous-groupes plus petits. Dans tous les cas, il sera important d'essayer de valider ces informations par une étude indépendante.