Kohortstudie som evaluerer den kliniske effektiviteten, sikkerheten og immunogenisiteten til pandemisk influensavaksinasjon (MUCOFLU)

Hovedmål: Å undersøke den kliniske effekten av pandemisk influensavaksine (H1N1) mot pasienter med cystisk fibrose (CF)

Sekundære mål: Vaksineforskning

• Mål denne befolkningens tilslutning til den pandemiske influensavaksinasjonen
• Mål toleransen til pandemisk influensavaksine (H1N1) v
• Studer immunogenisitetsvaksinen mot H1N1-varianten og faktorer assosiert med vaksinerespons

Epidemiologisk og klinisk studie:

• Beskriv forekomsten av asymptomatiske former for influensa A (H1N1) blant uvaksinerte og identifiser faktorer assosiert med forekomsten av disse formene hos pasienter med cystisk fibrose
• Beskriv virkningen av influensa A (H1N1) hos vaksinerte og uvaksinerte
• Karakterisere det kliniske uttrykket av influensapandemiperioden hos vaksinerte og uvaksinerte og identifisere faktorer assosiert med forekomsten av alvorlige former hos pasienter med cystisk fibrose
• Karakteriser den serologiske responsen hos pasienter som har en påvist H1N1
• Karakteriser virkningen av influensa A (H1N1) på pasienter med lungesykdom på kort og mellomlang sikt

Virologisk studie:

• Beskrivelse av epidemiologien til luftveisvirus og intracellulære bakterier involvert i influensalignende sykdommer
• I sammenheng med H1N1-infeksjon:
• Studie av samtidige infeksjoner med intracellulære bakterier eller virale
• Kvantifisering av viralt RNA i respirasjonssekret
• Overvåking av kinetikken til virusutskillelse og korrelasjon av den til alvorlighetsgraden av luftveissykdom og immunologisk beskyttelse
• Sensitivitetsanalyse av virale stammer for antivirale legemidler og søk etter potensielt utvalg av resistente stammer i antiviral terapi

Genomisk studie:

Søk etter følsomhetsgener øker risikoen:

• En alvorlig form
• En langvarig viral utskillelse (utover dag 10), inkludert forskningspolymorfisme karboksylesterase 1
• En immunbeskyttelse

Metodikk:

Prospektiv, multisenter, ikke-randomisert. Multisenter prospektiv kohort på omtrent 1000 CF-pasienter fulgt i Ile de France i influensasesongen 2009-2010

• Alle pasienter med CF fulgt i Ile de France og de to transplantasjonssentrene (IDF-tjenesten for Thoracic Surgery ved European Hospital Georges Pompidou og Foch) vil bli inkludert så mye som mulig, ca. 1000 pasienter (ca. 600 barn).
• 200 av dem (100 barn minst 6 måneder, 100 voksne) deltar i studiet av immunogenisitet etter vaksinasjon
• 6 pasienter over 12 år vil realisere den farmakokinetiske studien

Produkt under vurdering:

Influensavaksine (H1N1) mot pandemi vil bli administrert. Det vil hovedsakelig adjuvansvaksine, men også un-adjuvansvaksine hos personer i risikogruppen: spedbarn 6 til 23 måneder, gravide kvinner, transplantasjon.

Hvis influensasymptomer frem til resultatene av PCR for å bekrefte eller avkrefte diagnosen influensa, administreres oseltamivir i samsvar med offisielle anbefalinger og basert på resultatene av den farmakokinetiske studien.

Kriterier:

Primært endepunkt: effekt av vaksine

For å bestemme vaksineeffektivitet VE på følsomhet, er målet som brukes komplementet til 1 av Hazard Ratio (HR hazard ratio) for utseendet til en influensaepisode (Halloran, AJE, 1997). Eksistensen av en effektiv vaksine vil bli testet ved å sammenligne HR 1. Å bruke HR-målingen er å foretrekke fremfor å bruke forholdet mellom kumulative forekomstrater blant vaksinerte enn uvaksinerte på grunn av en endring i antall grupper vaksinerte/uvaksinerte kan forekomme over tid.

Faktisk inkluderer immuniseringsplanen nå to doser gitt med 3 uker/1 måneds mellomrom, selv om det ser ut til at antistoffresponsen kan oppnås i første halvdel etter den første dosen. Det er mulig at noen forsøkspersoner kan bli infisert før den første dosen etter den første, men før den andre, eller etter å ha mottatt hele presentasjonen. På den annen side kan infeksjonsdatoen ligne på vaksinasjonsdatoen, et tidspunkt da effektiviteten ikke er optimal.

I den primære analysen vil individer betraktes som uvaksinerte dersom de ikke får vaksinasjon og i løpet av 15 dager etter førstevaksinasjon. For sistnevnte vil en tidsavhengig variabel som representerer immuniseringsstatusen ta hensyn til deres relative bidrag til perioder vaksinert/uvaksinert. Analysen vil bli stratifisert etter aldersgrupper tilsvarende kvartilene i befolkningen.

I sekundæranalyse varierer etterforskerne den første terminen som gir beskyttelse, etterforskerne vurderer også bare de som mottok hele vaksinasjonsplanen, det vil også bestemme virkningen av å bruke den kumulative forekomsten i den vaksinerte befolkningen til å begynne med og til slutt vaksinerte.

Sekundære endepunkter:

Medlemskap i vaksinasjonen vil bli målt som andel, sammen med et konfidensintervall på 95 %, samt forekomst av klinisk influensa i vaksinerte og uvaksinerte kohorter.

Toleransen for pandemisk influensavaksine (H1N1) v vil bli evaluert ved binomiale konfidensintervaller. Individuelle faktorer som fører til avgjørelsen av vaksinasjons- og immuniseringshendelser vil bli bestemt av logistisk regresjon.

Det kliniske uttrykket beskrives ved prosentandelen av symptomdebut. En analyse av hyppigheten av symptomer i grupper av vaksinasjon vil bli utført. Faktorer knyttet til tilstedeværelse av symptomer vil bli søkt ved hjelp av logistisk regresjon. Prosentandelen av alvorlige former vil bli målt. Vaksinens effekt mot alvorlig vil bli målt ved bruk av teknikker beskrevet ved årsaksanalyse Hudgens & Halloran.

Den longitudinelle lungefunksjonen til de registrerte pasientene vil bli analysert gjennom dataene i pasientsporingsprogramvaren som er på plass i tjenestene. En lineær modell med blandede effekter vil bli brukt for å analysere endringer i respirasjonsfunksjon (inkludert FEV) og teste om infeksjonen er ledsaget av en endring i nåværende funksjonsnivå eller en endring i evolusjonen Sammenlignet med situasjonen før infeksjon.

Den pan-genomiske analysen vil evaluere SNP-er (Single Nucleotide Polymorphisms) assosiert med tilstedeværelsen av (1) en langvarig infeksjon, (2) av immunbeskyttelse, (3) infeksjon, (4) av en alvorlig infeksjon. Noen pasienter, tilsvarende ekstreme former av sykdommen (alvorlig og ikke alvorlig) er genotypet, og hele kohorten vil bli genotypet ved termin. Hver pasient har blitt genotypet rundt 300 000 SNP-er. Det er generelt akseptert at en assosiasjon i dette tilfellet er "genomisk signifikant" når signifikansnivået er mindre enn 10-7. Faktiske beregninger gjort i prosjektanalysen av modifiseringsgener Pr Clément, som resulterte i kohorten, viste at ved sammenligning av to kohorter på 500 forsøkspersoner, var det mulig å oppnå et signifikant resultat genomisk en forskjell på ca. 20 % mellom frekvenser av genotyper for SNP ikke sjeldne (> 5 %), med en risikofaktor (FDR) på omtrent 10 %. For analysen av to grupper på 150 forsøkspersoner, under de samme forholdene, var imidlertid FDR nær 1. Personalet her vil bli sammenlignet mellom de to terminalene, og ofte ubalansert. Det er håp om å synliggjøre forskjellene i genotypefrekvens, om noen, i størrelsesorden 20 % eller mer, i tilfelle en sammenligning som involverer hele kohorten, men etterforskerne vil sannsynligvis finne at ubalansene er større (> 50 %) i analysen av mindre undergrupper. Uansett vil det være viktig å prøve å validere denne informasjonen gjennom uavhengige studier.