Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Antitumoraktivität und Sicherheit von AVX901

Einschlusskriterien

• Eine der folgenden Untergruppen von Patienten mit HER2-Überexpression wie folgt:

  (i) Histologisch bestätigter Brustkrebs, der metastasiert oder lokal rezidivierend ist (7. Ausgabe des AJCC TNM-Systems) und messbar und/oder auswertbar oder nicht messbar nach RECIST 1.1-Kriterien mit HER2/neu-Überexpression durch Immunhistochemie (2+,3+ ) oder FISH+ und fortschreitende Erkrankung, obwohl mindestens 1 zuvor von der FDA zugelassenes zielgerichtetes HER2 (z. Trastuzumab, Trastuzumab plus Pertuzumab, T-DM1 oder Lapatinib) (bestimmt durch ihren Arzt).*

  *Vorherige Therapie hat mindestens eine der folgenden Voraussetzungen:

• Die Patienten haben möglicherweise eine neoadjuvante oder adjuvante Behandlung mit vorheriger Behandlung mit Trastuzumab oder Lapatinib erhalten
• Die Patienten haben eine Trastuzumab-, Trastuzumab + Pertuzumab- oder T-DM1-basierte Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung für eine Dauer von mindestens 9 Wochen erhalten. Die Patienten haben möglicherweise mehr als eine auf Trastuzumab basierende Kombinationstherapie erhalten.
• Die Patienten haben eine Lapatinib-basierte Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung für eine Dauer von mindestens 9 Wochen erhalten. Die Patienten haben möglicherweise mehr als eine Lapatinib-basierte Kombinationstherapie erhalten.

(ii) Histologisch bestätigtes gastrisches, ösophageales oder gastroösophageales Adenokarzinom, das metastasiert oder lokal rezidivierend ist (7. Ausgabe des AJCC TNM-Systems) und messbar oder nicht messbar nach RECIST 1.1-Kriterien mit HER2/neu-Überexpression durch Immunhistochemie (2+,3 +) oder FISH+ und fortschreitender Erkrankung, obwohl sie mindestens 1 vorherige zielgerichtete HER2-Therapie über einen Zeitraum von mindestens 9 Wochen erhalten haben (vom Arzt festgelegt). oder mit einer zuvor dokumentierten HER2-überexprimierenden Krankheit, die derzeit nicht mit einer gezielten HER2-Therapie behandelt wird.

(iii) Andere histologisch bestätigte metastasierte (Stadium IV) oder lokal rezidivierende (Stadium III) (7. Ausgabe des AJCC TNM-Systems) Malignome mit HER2/neu-Überexpression durch Immunhistochemie (2+, 3+) oder FISH+. Da es keine anderen Malignome mit von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapien gegen HER2 gibt, ist für diese Untergruppe keine vorherige HER2-gerichtete Therapie erforderlich. Die Patienten müssen jedoch mindestens eine Therapielinie mit einem bekannten Überlebensvorteil für ihre bösartige Erkrankung haben.

• Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt sind;
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Besuchen. CT-Scans, Knochenscans, MUGA, Echokardiogramm, EKG und Laboruntersuchungen, die vor der Unterzeichnung der Einwilligung standardmäßig durchgeführt wurden, können jedoch zur Erfüllung der Zulassungsvoraussetzungen verwendet werden, wenn sie innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis von AVX901 (für die MUGA oder Echokardiogramm) und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments für den Rest der Studien
• Abklingen aller toxischen Nebenwirkungen vorheriger Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE (Version 4.03) Grad ≤ 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2, Neuropathie Grad 2 und Müdigkeit Grad 2);
• Karnofsky-Leistungsstatus größer oder gleich 80 % oder ECOG-Status von 0 oder 1;
• Angemessene hämatologische Funktion: (WBC = 2500 mm3, Hämoglobin > 10 mg/dl, Blutplättchen > 100.000/mm3);
• Angemessene Nieren- und Leberfunktion (Cr < 2,0 mg/dl; Bilirubin < 2 x ULN; AST < 2,5 x ULN, ALT < 2,5 x ULN);
• Normale Herzfunktion, definiert entweder als MUGA oder ECHO mit LVEF im normalen institutionellen Bereich (MUGA 50 %; ECHO 55 %);
• Patientinnen müssen im gebärfähigen Alter sein oder eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, z. B. Anwendung oraler Kontrazeptiva mit einer zusätzlichen Barrieremethode (da das Studienmedikament die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen kann), Methoden mit doppelter Barriere (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome). mit Verhütungsschaum), Depo-Provera, Vasektomie beim Partner, völlige Abstinenz und bereit, die wirksame Verhütungsmethode für 30 Tage nach der letzten Dosis von AVX901 fortzusetzen;
• Fähigkeit, zur angemessenen Nachsorge gemäß diesem Protokoll zum Duke University Medical Center zurückzukehren;
• Eine laufende Therapie mit endokrinen Wirkstoffen (Tamoxifen, Raloxifen, Torimifen und alle Aromatasehemmer) und/oder Bisphosphonaten und/oder RANK-Liganden-Inhibitoren ist zulässig.

Ausschlusskriterien

• Mit Ausnahme von Patienten in der Kohorte mit gleichzeitiger zielgerichteter HER2-Therapie (Kohorte 2) dürfen Patienten keine zytotoxische Chemotherapie, monoklonale Antikörper (außer RANK-Liganden-Inhibitoren, die zum Knochenschutz verwendet werden), zielgerichtete HER2-Therapien wie Lapatinib oder Strahlentherapie erhalten 3 Wochen vor der ersten Injektion, während der Injektionsperiode oder für mindestens 2 Wochen nach der letzten Injektion. Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Bestrahlung erhalten, einschließlich für Hirnmetastasen.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wie, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, Sklerodermie oder Multiple Sklerose. Eine Vorgeschichte von Autoimmunthyreoiditis oder Vitiligo ist zulässig.
• Schwere chronische oder akute Erkrankung, die vom P.I. ein ungerechtfertigt hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten darstellen.
• Medizinisches oder psychologisches Hindernis für die wahrscheinliche Einhaltung des Protokolls.
• Gleichzeitige oder frühere zweite Malignität (innerhalb der letzten 5 Jahre), außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, kontrolliertem oberflächlichem Blasenkrebs oder kontrolliertem Gebärmutterhalskrebs.
• Vorhandensein einer aktiven Infektion oder systemische Anwendung von Antibiotika innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Injektion
• Patienten unter Steroidtherapie (oder anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A) sind aufgrund einer möglichen Immunsuppression ausgeschlossen. Die Patienten müssen vor der Aufnahme 6 Wochen lang keine Steroidtherapie abgesetzt haben (mit Ausnahme von Steroiden, die als Antiemetika für die systemische Chemotherapie verwendet werden, die zulässig sind).
• Vorhandensein einer aktiven akuten oder chronischen Infektion, einschließlich HIV (wie durch ELISA bestimmt und durch Western Blot bestätigt) oder Virushepatitis (wie durch HBsAg und Hepatitis-C-Serologie bestimmt). Patienten mit HIV werden aufgrund von Immunsuppression ausgeschlossen, was dazu führen kann, dass sie nicht auf den Impfstoff ansprechen; Patienten mit chronischer Hepatitis sind ausgeschlossen, da Bedenken bestehen, dass die Hepatitis durch die Injektionen verschlimmert werden könnte. .
• Schwangere oder stillende Frauen