Klinische Bewertung eines Insulinabgabesystems mit geschlossenem Kreislauf

Hintergrund:

Typ-1-Diabetes wird dadurch verursacht, dass Antikörper die insulinproduzierenden β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreifen. Die Behandlung erfolgt in der Regel durch regelmäßige Insulininjektionen, basierend auf Glukosemessungen aus Blutproben aus Fingerabdrücken. Injektionen ahmen jedoch nicht das normale Verhalten der β-Zellen nach, was zu einer suboptimalen Blutzuckerkontrolle und Komplikationen wie Nierenversagen, Blindheit, Nervenschäden und Herzerkrankungen führt. Eine aggressive Behandlung kann helfen, kann jedoch zu einem potenziell gefährlichen niedrigen Blutzuckerspiegel (Hypoglykämie) führen. Die Glukosekontrolle wird anhand von HbA1c (Normalbereich 4 bis 6 %) gemessen, einem Maß für die Hämoglobinmenge, die über einen Zeitraum von etwa 3 Monaten Glukose ausgesetzt ist.

Aktuelle Schemata zur Behandlung von Typ-1-Diabetes in der klinischen Praxis basieren hauptsächlich auf Injektionen von subkutanem Insulin mehrmals täglich in Dosierungen, die durch intermittierende Blutzuckermessungen bestimmt werden. Die DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) zeigte, dass eine intensive Behandlung mit diesen Prinzipien die Komplikationen um 50–76 % reduzierte. Dies ging auf Kosten einer erhöhten Hypoglykämie, insbesondere bei HbA1c-Werten <7,5 %. In anderen Studien führte eine intensive Behandlung dazu, dass Menschen 30 % des Tages mit Glukosewerten > 10 mM und > 2 Stunden/Tag in Hypoglykämie verbrachten, oft nachts.

Ein geschlossenes Kreislaufsystem bietet das Potenzial, HbA1c zu verbessern und gleichzeitig Hypoglykämien zu vermeiden. Es erfordert eine kontinuierliche Glukosemessung, ein Steuergerät und eine Pumpe zur Insulinabgabe. Das Thema wurde ausführlich besprochen. Intelligente Steuergeräte wurden von anderen entwickelt und basieren auf den Prinzipien der Rückkopplungssteuerung oder der prädiktiven Modellierung. Diese waren zunächst umständlich, z.B. Der „Biostator“, aber neuere Systeme wurden miniaturisiert und sind in der Lage, eine Blutzuckerkontrolle im nüchternen Zustand zu erreichen, wenn sie mit interstitiellen Glukosespiegeln versorgt werden. Sie haben sich noch nicht als robust erwiesen, können mit Hypoglykämie einhergehen und sind nicht in der Lage, eine angemessene postprandiale Kontrolle zu erreichen oder interkurrente Erkrankungen außerhalb der Krankenhausumgebung zu bewältigen.

Dieses klinische Studienprotokoll bewertet das geschlossene Insulinabgabesystem des Imperial College. Die Insulinabgabe im geschlossenen Kreislauf besteht aus drei Hauptkomponenten: dem Glukosesensor, dem Steueralgorithmus und dem Insulinabgabesystem.

Der Glukosesensor, der während der gesamten klinischen Validierungsstudien verwendet wird, ist ein CE-gekennzeichnetes und von der MHRA zugelassenes Gerät, das von Medtronic hergestellt wird. Dabei handelt es sich um einen subkutanen Sensor, der direkt unter der Haut sitzt und mithilfe einer Enzymelektrode interstitielle Flüssigkeit abtastet. An den Sensor wird eine kleine Spannung angelegt und ein Strom wird an die Sensorinstrumente zurückgespeist. Dieser Strom ist proportional zur Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit und wird mindestens 12 Stunden lang anhand des Blutzuckers kalibriert.

Der Steueralgorithmus basiert auf physiologischen Experimenten anderer Gruppen, die gezeigt haben, wie die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse bei Menschen ohne Diabetes Insulin produzieren. Mithilfe der Daten aus diesen Experimenten war es möglich, das Verhalten der Betazelle in Software zu implementieren, und wir haben einen Simulator mit 200 virtuellen Patienten verwendet, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Software zu demonstrieren. Die Daten des Simulators sind diesem Antrag als Anhang beigefügt. Der Simulator wurde auf der Grundlage menschlicher Daten entwickelt und berücksichtigt Sensorfehler, Sensorplatzierung, Art der Insulinverabreichung und Glukoseaufnahme während der Mahlzeit. Es wurde von der FDA in den Vereinigten Staaten als Schritt auf dem Weg zur Entwicklung einer künstlichen Bauchspeicheldrüse zugelassen und anhand menschlicher Daten validiert. Im klinischen Validierungsgerät wird der Steueralgorithmus mithilfe eines programmierbaren Mikrocontrollers auf einer Leiterplatte implementiert.

Das während der gesamten klinischen Validierung verwendete Insulinpumpengerät ist der Roche Accu-Check Combo Spirit. Dies ist ein von der MHRA zugelassenes Gerät mit CE-Kennzeichnung und wird von Roche mit der Möglichkeit zur direkten Kommunikation vom Motor geliefert, sodass wir überprüfen können, ob die Pumpe die Befehle der Software ausführt, und mit einer Lizenz zur Nutzung des Kommunikationsprotokolls für Forschungszwecke. Dies gewährleistet eine sichere Kommunikation zwischen dem Steueralgorithmus und der Pumpe und bietet eine Ausfallsicherheit, um sicherzustellen, dass der Pumpenmotor angemessen auf den Steueralgorithmus reagiert.

Die klinische Validierung des Insulinabgabegeräts mit geschlossenem Kreislauf folgt einem Weg schrittweiser Herausforderungen an den Algorithmus und die Hardware, beginnend mit einer Nüchtern-Basalstudie im Beratungsmodus bis hin zu ambulanten Mahlzeitenstudien im vollständig geschlossenen Kreislauf.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit des Closed-Loop-Geräts zu bewerten, indem die Technologie bei Teilnehmern mit Typ-1-Diabetes in verschiedenen Szenarien angewendet wird, beginnend mit einem Fastentest und fortschreitend zur Kontrolle über Nacht, zur Mahlzeitkontrolle und schließlich ein ambulanter Test.

Kurzer Überblick über jeden der 5 Besuche innerhalb des Probezeitraums:

• Besuch 1: Screening einschließlich klinischer Untersuchung, Nüchternbluttests, Ausfüllen des Diabetes-Fragebogens zur Lebensqualität, kontinuierlicher Glukosemonitor, der an den Probanden angeschlossen ist
• Besuch 2: Überprüfung der Ergebnisse der kontinuierlichen Glukoseüberwachung nach 5 Tagen
• Besuch 3: Closed-Loop-Fasten mit kurzer Dauer (6 Stunden Closed-Loop-Bewertung)
• Besuch 4: Closed-Loop- und Standard-Mahlzeiten-Challenge für Langzeitfasten/Übernachtfasten (13 Stunden Closed-Loop-Bewertung)
• Besuch 5: 24-Stunden-ambulanter automatischer geschlossener Kreislauf

Bei den Besuchen 3–5 findet alle 15–30 Minuten eine Blutentnahme für Kapillarglukose und Ketone, venöse Glukose und Insulinspiegel statt, während das geschlossene Insulinabgabesystem läuft.