Valutazione clinica di un sistema di somministrazione di insulina a circuito chiuso

Sfondo:

Il diabete di tipo 1 è causato da anticorpi che attaccano le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas. Il trattamento consiste solitamente in iniezioni regolari di insulina, informate dalle misurazioni del glucosio da campioni di sangue prelevati dal polpastrello. Tuttavia, le iniezioni non imitano il normale comportamento della cellula beta e questo porta a un controllo della glicemia subottimale e complicazioni tra cui insufficienza renale, cecità, danni ai nervi e malattie cardiache. Il trattamento aggressivo può aiutare, ma può portare a bassi livelli di glucosio nel sangue potenzialmente pericolosi (ipoglicemia). Il controllo del glucosio è misurato dall'HbA1c (intervallo normale dal 4 al 6%), una misura della quantità di emoglobina esposta al glucosio per un periodo di circa 3 mesi.

Gli attuali regimi per il trattamento del diabete di tipo 1 nella pratica clinica si basano principalmente su iniezioni di insulina sottocutanea più volte al giorno in dosaggi determinati da misurazioni intermittenti della glicemia. Il DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) ha dimostrato che una gestione intensiva utilizzando questi principi ha ridotto le complicanze del 50-76%. Ciò a scapito dell'aumento dell'ipoglicemia, soprattutto a livelli di HbA1c <7,5%. In altri studi, la gestione intensiva ha portato le persone a trascorrere il 30% della giornata con valori glicemici >10 mM e >2 ore/giorno in ipoglicemia, spesso di notte.

Un sistema a circuito chiuso offre il potenziale per migliorare l'HbA1c evitando l'ipoglicemia. Richiede la misurazione continua del glucosio, un dispositivo di controllo e una pompa per l'erogazione dell'insulina. L'argomento è stato ampiamente rivisto. Dispositivi di controllo intelligenti sono stati sviluppati da altri, utilizzando i principi del controllo del feedback o della modellazione predittiva. Inizialmente erano ingombranti, ad es. il 'biostatore' ma i sistemi più recenti sono stati miniaturizzati e sono in grado di ottenere il controllo della glicemia a digiuno, se forniti con un input di livelli di glucosio interstiziale. Non si sono ancora dimostrati robusti, possono essere associati a ipoglicemia e non sono in grado di ottenere un adeguato controllo post-prandiale né di far fronte a malattie intercorrenti al di fuori degli ambienti ospedalieri.

Questo protocollo di sperimentazione clinica valuta il sistema di somministrazione di insulina a circuito chiuso dell'Imperial College. L'erogazione di insulina a ciclo chiuso comprende 3 componenti principali: il sensore di glucosio, l'algoritmo di controllo e il sistema di erogazione dell'insulina.

Il sensore di glucosio che verrà utilizzato durante gli studi di convalida clinica è un dispositivo con marchio CE e approvato MHRA prodotto da Medtronic. È un sensore sottocutaneo che si trova appena sotto la pelle e campiona il fluido interstiziale utilizzando un elettrodo enzimatico. Una piccola tensione viene applicata attraverso il sensore e una corrente viene ricondotta alla strumentazione del sensore. Questa corrente è proporzionale alla concentrazione di glucosio nel fluido interstiziale ed è calibrata rispetto alla glicemia per un minimo di 12 ore.

L'algoritmo di controllo deriva da esperimenti fisiologici condotti da altri gruppi che hanno dimostrato come le cellule beta del pancreas producano insulina in persone senza diabete. Utilizzando i dati di questi esperimenti è stato possibile implementare il comportamento della cellula beta nel software e abbiamo utilizzato un simulatore con 200 pazienti virtuali per dimostrare la sicurezza e l'efficacia del software. I dati del simulatore sono allegati a questa domanda come appendice. Il simulatore è stato sviluppato a partire da dati umani e tiene conto degli errori del sensore, del posizionamento del sensore, della via di somministrazione dell'insulina e dell'assorbimento del glucosio durante i pasti. È stato approvato dalla FDA negli Stati Uniti come un passo nel percorso di sviluppo di un pancreas artificiale ed è stato convalidato rispetto ai dati umani. Nel dispositivo di validazione clinica l'algoritmo di controllo è implementato su un circuito stampato utilizzando un microcontrollore programmabile.

Il microinfusore utilizzato durante la validazione clinica è il Roche Accu-Check Combo Spirit. Si tratta di un dispositivo approvato MHRA con marchio CE e verrà fornito da Roche con capacità di comunicazione diretta dal motore in modo da poter verificare che la pompa stia facendo ciò che il software comanda e con una licenza per utilizzare il protocollo di comunicazione per scopi di ricerca. Ciò garantisce una comunicazione sicura tra l'algoritmo di controllo e la pompa e fornisce un fail-safe per garantire che il motore della pompa risponda in modo appropriato all'algoritmo di controllo.

La validazione clinica del dispositivo per la somministrazione di insulina a ciclo chiuso segue un percorso di sfide incrementali all'algoritmo e all'hardware, iniziando con uno studio basale a digiuno in modalità consultiva e procedendo verso studi ambulatoriali e sui pasti in ciclo chiuso completo.

Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia del dispositivo a circuito chiuso applicando la tecnologia ai partecipanti con diabete di tipo 1 in una varietà di scenari, iniziando con un test di digiuno e procedendo al controllo durante la notte, al controllo dei pasti e, infine, un esame ambulatoriale.

Breve descrizione di ciascuna delle 5 visite durante il periodo di prova:

• Visita 1: Screening incluso esame clinico, esami del sangue a digiuno, compilazione del questionario sulla qualità della vita del diabete, monitoraggio continuo del glucosio collegato al soggetto
• Visita 2: revisione dei risultati del monitoraggio continuo del glucosio dopo 5 giorni
• Visita 3: ciclo chiuso di digiuno di breve durata (6 ore di valutazione a ciclo chiuso)
• Visita 4: ciclo chiuso di digiuno di lunga durata/notturno e sfida pasto standard (13 ore di valutazione a ciclo chiuso)
• Visita 5: circuito chiuso automatico ambulatoriale 24 ore su 24

Durante le visite 3-5 prelievi di sangue per glucosio capillare e chetoni, glucosio venoso e livelli di insulina si svolgeranno ogni 15-30 minuti mentre il sistema di erogazione dell'insulina a circuito chiuso è in funzione.