Klinische beoordeling van een gesloten insulinetoedieningssysteem

Achtergrond:

Diabetes type 1 wordt veroorzaakt door antilichamen die insulineproducerende β-cellen in de pancreas aanvallen. De behandeling bestaat meestal uit regelmatige insuline-injecties, op basis van glucosemetingen uit vingerprikbloedmonsters. Injecties bootsen echter niet het normale gedrag van de β-cel na en dit leidt tot suboptimale bloedglucoseregulatie en complicaties zoals nierfalen, blindheid, zenuwbeschadiging en hartaandoeningen. Agressieve behandeling kan helpen, maar kan leiden tot potentieel gevaarlijke lage bloedglucosewaarden (hypoglykemie). Glucosecontrole wordt gemeten door middel van HbA1c (normaal bereik 4 tot 6%), een maat voor de hoeveelheid hemoglobine die wordt blootgesteld aan glucose gedurende een periode van ongeveer 3 maanden.

Huidige regimes voor de behandeling van diabetes type 1 in de klinische praktijk zijn hoofdzakelijk gebaseerd op injecties van subcutane insuline, meerdere keren per dag, in doseringen bepaald door intermitterende bloedglucosemetingen. De DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) toonde aan dat intensief management volgens deze principes de complicaties met 50-76% verminderde. Dit ging ten koste van verhoogde hypoglykemie, vooral bij HbA1c-waarden <7,5%. In andere onderzoeken leidde intensieve behandeling ertoe dat mensen 30% van de dag met glucosewaarden >10 mM en >2 uur/dag hypoglykemie doorbrachten, vaak 's nachts.

Een gesloten-lussysteem biedt de mogelijkheid om HbA1c te verbeteren en tegelijkertijd hypoglykemie te voorkomen. Het vereist continue glucosemeting, een controle-apparaat en een pomp voor insulinetoediening. Het onderwerp is uitgebreid besproken. Intelligente besturingsapparaten zijn door anderen ontwikkeld, gebruikmakend van de principes van feedbackcontrole of voorspellende modellering. Deze waren aanvankelijk omslachtig, b.v. de 'biostator', maar recentere systemen zijn geminiaturiseerd en zijn in staat om bloedglucoseregulatie te bereiken in nuchtere toestand, wanneer ze worden voorzien van een invoer van interstitiële glucosespiegels. Ze zijn nog niet robuust gebleken, kunnen in verband worden gebracht met hypoglykemie en zijn niet in staat om adequate postprandiale controle te bereiken of om te gaan met bijkomende ziekten buiten het ziekenhuis.

Dit klinische proefprotocol beoordeelt het Imperial College closed-loop insulinetoedieningssysteem. De closed loop insulinetoediening bestaat uit 3 hoofdcomponenten: de glucosesensor, het regelalgoritme en het insulinetoedieningssysteem.

De glucosesensor die tijdens de klinische validatieonderzoeken zal worden gebruikt, is een CE-gemarkeerd, MHRA-goedgekeurd apparaat vervaardigd door Medtronic. Het is een onderhuidse sensor die net onder de huid zit en interstitiële vloeistof bemonstert met behulp van een enzymelektrode. Er wordt een kleine spanning over de sensor aangelegd en er wordt een stroom teruggevoerd naar de sensorinstrumentatie. Deze stroom is evenredig met de glucoseconcentratie in de interstitiële vloeistof en wordt minimaal 12 uur per uur gekalibreerd ten opzichte van de bloedglucose.

Het regelalgoritme is afgeleid van fysiologische experimenten die zijn uitgevoerd door andere groepen die hebben aangetoond hoe de bètacellen in de alvleesklier insuline produceren bij mensen zonder diabetes. Met behulp van de gegevens van deze experimenten is het mogelijk geweest om het gedrag van de bètacel in software te implementeren en hebben we een simulator met 200 virtuele patiënten gebruikt om de veiligheid en werkzaamheid van de software aan te tonen. De gegevens van de simulator zijn als bijlage bij deze aanvraag gevoegd. De simulator is ontwikkeld op basis van menselijke gegevens en houdt rekening met sensorfouten, sensorplaatsing, toedieningsroute van insuline en opname van glucose tijdens de maaltijd. Het is goedgekeurd door de FDA in de Verenigde Staten als een stap in de ontwikkeling van een kunstmatige alvleesklier en is gevalideerd aan de hand van menselijke gegevens. In het klinische validatieapparaat wordt het besturingsalgoritme geïmplementeerd op een printplaat met behulp van een programmeerbare microcontroller.

Het insulinepompapparaat dat tijdens de klinische validatie wordt gebruikt, is de Roche Accu-Check Combo Spirit. Dit is een CE-gemarkeerd MHRA-goedgekeurd apparaat en zal door Roche worden geleverd met de mogelijkheid voor directe communicatie vanaf de motor, zodat we kunnen controleren of de pomp doet wat de software opdraagt ​​en met een licentie om het communicatieprotocol voor onderzoeksdoeleinden te gebruiken. Dit zorgt voor een veilige communicatie tussen het besturingsalgoritme en de pomp en biedt een storingsbeveiliging om ervoor te zorgen dat de pompmotor correct reageert op het besturingsalgoritme.

Klinische validatie van het apparaat voor insulinetoediening met gesloten lus volgt een pad van incrementele uitdagingen voor het algoritme en de hardware, beginnend met een nuchtere basale studie in adviesmodus en doorgaand naar ambulante, maaltijdstudies in volledig gesloten lus.

Het doel van deze proef is om de veiligheid en werkzaamheid van het apparaat met gesloten lus te beoordelen door de technologie toe te passen op deelnemers met diabetes type 1 in verschillende scenario's, te beginnen met een nuchtere test en doorgaand naar controle 's nachts, controle tijdens de maaltijd en, ten slotte, een ambulante test.

Kort overzicht van elk van de 5 bezoeken binnen de proefperiode:

• Bezoek 1: Screening inclusief klinisch onderzoek, nuchtere bloedtesten, invullen van vragenlijst over diabeteskwaliteit van leven, continue glucosemonitor bevestigd aan proefpersoon
• Bezoek 2: Beoordeling van de resultaten van continue glucosemonitoring na 5 dagen
• Bezoek 3: Vasten van korte duur Gesloten lus (6 uur gesloten-lusbeoordeling)
• Bezoek 4: Langdurig vasten/overnachting Gesloten kringloop en standaard maaltijduitdaging (13 uur gesloten kringloopbeoordeling)
• Bezoek 5: 24 uur ambulante automatische gesloten lus

Tijdens bezoeken zullen er elke 15-30 minuten 3-5 bloedafnames plaatsvinden voor capillaire glucose- en ketonen-, veneuze glucose- en insulinespiegels terwijl het insulinetoedieningssysteem met gesloten lus in werking is.