Eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie mit Indomethacin bei akuter Pankreatitis

Hintergrund:

AP ist eine entzündliche Erkrankung mit einem sehr variablen klinischen Verlauf, der potenziell tödlich sein kann. Diese Krankheit ist derzeit die häufigste Ursache für Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit dem Magen-Darm-Trakt in den Vereinigten Staaten und nimmt weiterhin zu. Das anregende Ereignis, das zur Entwicklung von AP führt, ist die vorzeitige Aktivierung des Verdauungs-Proenzyms Trypsinogen zu Trypsin in Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Selbstverdauung und Entzündung der Bauchspeicheldrüse führt. Eine auf die Drüse lokalisierte Entzündung kann anschließend zu einer systemischen Entzündungsreaktion fortschreiten, die entfernte Organe betrifft.

Studien haben gezeigt, dass Phospholipase A2 eine Schlüsselrolle bei der Ausbreitung dieser Entzündungsreaktion spielt, indem sie die Produktion von Entzündungsmediatoren, einschließlich Arachidonsäure-Metaboliten, induziert. Erhöhte Spiegel von Phospholipase A2 wurden im Serum von Patienten mit AP gefunden, die schwere Komplikationen entwickeln, einschließlich Pankreasnekrose, Schock und OF. Die In-vitro-Hemmung von Phospholipase A2 mit NSAIDs wurde als potenzielle Behandlungsstrategie für AP bewertet, wobei sich Indometacin als der wirksamste Inhibitor unter 17 getesteten Wirkstoffen erwiesen hat. NSAIDs hemmen auch die Wechselwirkung von Neutrophilen mit Endothelzellen und verhindern so die Ansammlung von Neutrophilen an der Verletzungsstelle.

In Tiermodellen von AP wurde gezeigt, dass NSAIDs den Schweregrad von AP abschwächen und das Überleben verbessern. Die meisten Humanstudien haben jedoch in erster Linie die Rolle von NSAIDs bei der PEP-Prophylaxe untersucht. Eine Metaanalyse von 4 randomisierten, kontrollierten Studien, die diesen Effekt bewerteten, ergab eine schützende Rolle für diese Medikamente, und eine kürzlich durchgeführte multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie ergab, dass die Verabreichung von rektalem Indomethacin an Patienten mit erhöhtem Risiko für PEP die Häufigkeit und Schwere von Pankreatitis signifikant reduzierte. 1985 berichtete eine kleine randomisierte kontrollierte Studie (n = 30) mit rektalem Indomethacin bei Patienten mit AP über eine signifikante Verringerung der Schmerzdauer. Dies ist bisher die einzige Studie, die NSAIDs nach dem Beginn von AP bewertete und systemische Entzündungen nicht bewertete. Die Wirkung von rektalem Indomethacin zur Milderung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer schweren Erkrankung muss daher noch untersucht werden.

SIRS ist ein einfacher klinischer Score, der von 0 bis 4 reicht und objektive klinische Routineparameter (Körpertemperatur, Herzfrequenz, Atemfrequenz oder arterielle Kohlendioxidspannung und Leukozytenzahl) verwendet, die die zugrunde liegende Entzündungsreaktion direkt widerspiegeln. Es wurde gezeigt, dass die Persistenz von SIRS, definiert durch das Vorhandensein eines SIRS-Scores ≥ 2 48 Stunden nach der Präsentation, signifikant mit der Entwicklung von OF, Pankreasnekrose und Tod bei Patienten mit AP assoziiert ist. Darüber hinaus wurden die CRP-Serumspiegel 48 Stunden nach der Aufnahme ebenfalls eng mit der Entwicklung von OF korreliert.

Zielsetzung:

Unsere vorgeschlagene randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie soll die Wirksamkeit von rektalem Indomethacin bei der Aufhebung systemischer Entzündungen bei Patienten mit akuter Pankreatitis (AP) und systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) bewerten.

Spezifische Ziele:

Unser langfristiges Ziel ist es, den klinischen Verlauf von AP bei Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung von Organversagen (OF) und Tod zu verändern. Das Ziel dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Pilotstudie ist die Bewertung der Wirksamkeit von rektalem Indomethacin zur Abschwächung systemischer Entzündungen bei Patienten mit AP, die auch SIRS haben. Die Forscher nehmen an, dass die Behandlung von Patienten mit AP und SIRS mit therapeutischen Dosen von rektalem Indomethacin die Entzündungsreaktion durch die Hemmung von Entzündungsmediatoren mildern wird. Die Forscher werden die Hypothese auch testen, indem sie 42 Patienten einschreiben, die randomisiert entweder rektales Indomethacin oder Placebo für 48 Stunden erhalten und die folgenden spezifischen Ziele verfolgen:

Ziel 1. Bewertung der Wirkung von rektalem Indomethacin auf systemische Entzündungen, gemessen anhand der Veränderung des mittleren SIRS-Scores und der Serum-CRP-Spiegel nach 48 Stunden Behandlung bei Patienten mit AP und SIRS; Und

Ziel 2. Bewertung der Auswirkungen von rektalem Indomethacin auf die Entwicklung von OF und Mortalität.

Bedeutung:

Die vorgeschlagene Studie wird somit der erste Versuch sein, die therapeutische Rolle von NSAIDs bei Patienten mit AP und SIRS zu bewerten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von OF haben und für die derzeit keine wirksame pharmakologische Therapie verfügbar ist. Die generierten Pilotdaten werden als Plattform für eine groß angelegte Studie dienen, die die Wirksamkeit von Indomethacin bei der Behandlung von AP validieren wird.