Een gerandomiseerde gecontroleerde proefstudie van indomethacine bij acute pancreatitis

Achtergrond:

AP is een ontstekingsziekte met een zeer variabel klinisch beloop dat potentieel dodelijk is. Deze ziekte is momenteel de belangrijkste oorzaak van gastro-intestinale ziekenhuisopnames in de Verenigde Staten en blijft in incidentie toenemen. De opruiende gebeurtenis die leidt tot de ontwikkeling van AP is de voortijdige activering van het spijsverteringspro-enzym trypsinogeen tot trypsine in acinaire cellen van de pancreas, resulterend in auto-digestie en ontsteking van de pancreas. Ontsteking gelokaliseerd in de klier kan vervolgens evolueren naar een systemische ontstekingsreactie die verre organen aantast.

Studies hebben aangetoond dat fosfolipase A2 een sleutelrol speelt bij het verspreiden van deze ontstekingsreactie door de productie van ontstekingsmediatoren, waaronder arachidonzuurmetabolieten, te induceren. Verhoogde niveaus van fosfolipase A2 zijn gevonden in het serum van patiënten met AP die ernstige complicaties ontwikkelen, waaronder pancreasnecrose, shock en OF. De in vitro remming van fosfolipase A2 met behulp van NSAID's is geëvalueerd als een mogelijke behandelingsstrategie voor AP, waarbij indomethacine de krachtigste remmer bleek te zijn van de 17 geteste middelen. NSAID's remmen ook de interactie van neutrofielen met endotheelcellen, waardoor de accumulatie van neutrofielen op de plaats van de verwonding wordt voorkomen.

In diermodellen van AP is aangetoond dat NSAID's de ernst van AP verminderen en de overleving verbeteren. De meeste onderzoeken bij mensen hebben echter voornamelijk de rol van NSAID's bij PEP-profylaxe beoordeeld. Een meta-analyse van 4 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken die dit effect evalueerden, onthulde een beschermende rol voor deze medicijnen, en een recente multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie wees uit dat het toedienen van rectale indomethacine aan patiënten met een verhoogd risico op PEP de incidentie en ernst van pancreatitis significant verminderde. In 1985 rapporteerde een kleine gerandomiseerde gecontroleerde studie (n=30) van rectaal indomethacine bij patiënten met AP een significante afname van de pijnduur. Dit is de enige studie tot nu toe die NSAID's evalueert na het begin van AP en systemische ontsteking niet evalueert. Het effect van rectale indomethacine bij het verminderen van ziekteprogressie bij patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van een ernstige ziekte moet dus nog worden geëvalueerd.

SIRS is een eenvoudige klinische score, variërend van 0-4, die gebruikmaakt van objectieve, routinematige klinische parameters (lichaamstemperatuur, hartslag, ademhalingsfrequentie of arteriële kooldioxidespanning en aantal witte bloedcellen) die de onderliggende ontstekingsreactie direct weerspiegelen. De persistentie van SIRS, gedefinieerd door de aanwezigheid van een SIRS-score ≥2 48 uur na presentatie, is significant geassocieerd met de ontwikkeling van OF, pancreasnecrose en overlijden bij patiënten met AP. Bovendien zijn serumspiegels van CRP 48 uur na opname ook nauw gecorreleerd met de ontwikkeling van OF.

Objectief:

Onze voorgestelde gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pilot-studie probeert de werkzaamheid van rectaal indomethacine te evalueren bij het opheffen van systemische ontsteking bij patiënten met acute pancreatitis (AP) en systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS).

Specifieke doelstellingen:

Ons langetermijndoel is om het klinisch beloop van AP te veranderen bij patiënten die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van orgaanfalen (OF) en overlijden. Het doel van deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proefstudie is het evalueren van de werkzaamheid van rectaal indomethacine bij het verzwakken van systemische ontsteking bij patiënten met AP die ook SIRS hebben. De onderzoekers veronderstellen dat de behandeling van patiënten met AP en SIRS met therapeutische doses rectaal indomethacine de ontstekingsreactie zal verminderen door de remming van ontstekingsmediatoren. De onderzoekers zullen de hypothese ook testen door 42 gerandomiseerde patiënten in te schrijven die gedurende 48 uur rectale indomethacine of placebo krijgen en de volgende specifieke doelen nastreven:

Doel 1. Evalueer het effect van rectale indomethacine op systemische ontsteking zoals gemeten door de verandering in gemiddelde SIRS-score en serum-CRP-waarden na 48 uur behandeling bij patiënten met AP en SIRS; En

Doel 2. Evalueer de impact van rectaal indomethacine op de ontwikkeling van OF en mortaliteit.

Betekenis:

De voorgestelde studie zal dus de eerste poging zijn om de therapeutische rol van NSAID's te evalueren bij patiënten met AP en SIRS die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van OF en voor wie momenteel geen effectieve farmacologische therapie beschikbaar is. De gegenereerde pilootgegevens zullen dienen als een platform voor een grootschaliger onderzoek dat de werkzaamheid van indomethacine bij de behandeling van AP zal valideren.