Ixazomib und Dexamethason mit oder ohne Venetoclax bei der Behandlung von Patienten mit Non-t(11;14) rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• FÖRDERKRITERIEN FÜR PHASE I UND PHASE II
• Patienten müssen RRMM ohne t(11;14) haben, bestätigt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).
• RRMM mit messbarer Erkrankung mit mindestens einem der folgenden: M-Protein >= 0,5 g/dl im Serum oder >= 200 mg/24 h im Urin oder freie Leichtkette (FLC) im Serum >= 10 mg/dl mit anormales Serum-FLC-Verhältnis für Probanden ohne messbare Krankheit nach Kriterien der Serumproteinelektrophorese (SPEP) oder der Urinproteinelektrophorese (UPEP).

• Vorherige Behandlung des multiplen Myeloms (MM):

  • Mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten (einschließlich mindestens eines PI, ausgenommen MLN9708) oder
  • Hat 1 vorherige Therapielinie sowohl mit einem PI (außer MLN9708) als auch mit einem immunmodulatorischen (IMiD) Wirkstoff erhalten.
• PI-refraktär (gilt nur für Phase 2, Kohorte 2): Fortschreiten = < 60 Tage der letzten PI-Therapie oder < 25 % Ansprechen während der Therapie.
• PI-nicht-refraktär (gilt nur für Phase 2, Kohorte 1): Nichterfüllung der PI-refraktären Kriterien, d. h. (a) keine Progression =< 60 Tage der letzten PI-Therapie und (b) >= 25 % Ansprechen während einer Therapie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/μl (Patienten dürfen keine Unterstützung durch Wachstumsfaktoren verwenden, um die ANC-Kriterien für die Eignungsbewertung zu erreichen).
• Thrombozyten >= 50.000/μl (Patienten dürfen innerhalb von 72 Stunden nach der Beurteilung der Eignung keine Thrombozytentransfusion erhalten).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN.
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (entweder durch 24-Stunden-Urinsammlung gemessen oder anhand der Cockcroft-Gault-Formel berechnet).
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen die Behandlung zuvor abgeschlossen haben und geheilt sein (d. h. nicht nachweisbare HCV-Viruslast).
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Behandlung kein Anzeichen einer Progression vorliegt, wie durch klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT ]-Scan) während des Screening-Zeitraums.
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige spezifische Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) nicht erforderlich ist und wahrscheinlich für mindestens 4 Wochen (oder geplante Untersuchung) nicht erforderlich sein wird nach dem ersten Behandlungszyklus) und eine Nutzen-Risiko-Abwägung (Gespräch) zwischen Patient und Prüfarzt für die Teilnahme an der klinischen Studie spricht.
• Die Auswirkungen von MLN9708 und Venetoclax in Kombination mit Dexamethason auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Kortikosteroide wie Dexamethason als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung der Studienwirkstoffe. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

• Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Aufrechterhalten auf modernen therapeutischen Schemata (unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Mitteln)
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit MLN9708 oder Venetoclax oder einem anderen direkten BCL2-Inhibitor behandelt wurden.
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizität Grad > 1 aufweisen), mit Ausnahme einer peripheren sensorischen Neuropathie Grad 2.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger und/oder zutreffend ist) nach Beginn der Studie eine andere Anti-Myelom-Chemotherapie oder Strahlentherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten, die Dexamethason >= 40 mg/Tag oder das Äquivalent eines beliebigen Kortikosteroids innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studie erhalten.
• Patienten mit nicht-sekretorischem MM, Plasmazell-Leukämie (d. h. >= 20 % Plasmazellen im peripheren Blutdifferential oder >= 2.000/μl zirkulierende Plasmazellen), symptomatischer primärer Leichtketten(AL)-Amyloidose, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen).
• Vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) innerhalb der letzten 12 Monate und Nachweis einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).
• Vorherige autologe HCT innerhalb der letzten 3 Monate.
• Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen als MM innerhalb der letzten 2 Jahre, es sei denn, sie wurden mit kurativer Absicht behandelt und es gibt keine Hinweise auf eine aktive Erkrankung. Basalzellkarzinome der Haut oder lokalisierte Plattenepithelkarzinome der Haut sind von diesem Kriterium ausgenommen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN9708, Venetoclax oder Dexamethason zurückzuführen sind. Dazu gehören Bor und borhaltige Produkte.
• Patienten, die eine chronische Verabreichung von Medikamenten oder Substanzen benötigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4-Enzyms sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Patientinnen, die stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN9708 ein Proteasom-Inhibitor mit dem Potenzial für embryoletale Wirkungen und einem unbekannten, aber potenziellen Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Behandlung der Mutter mit MLN9708. Die Patientinnen müssen während der Behandlung mit MLN9708 und bis 90 Tage seit ihrer letzten Dosis mit dem Stillen aufhören. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.