Ixazomib y dexametasona con o sin venetoclax en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple no t(11;14) en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA FASE I Y LA FASE II
• Los pacientes deben tener RRMM sin t(11;14), confirmado por hibridación fluorescente in situ (FISH).
• RRMM con enfermedad medible con al menos uno de los siguientes: proteína M >= 0,5 g/dL en suero o >= 200 mg/24 horas en orina, o cadena ligera libre (FLC) en suero >= 10 mg/dL con Proporción anormal de FLC en suero para sujetos sin enfermedad medible por electroforesis de proteínas en suero (SPEP) o criterios de electroforesis de proteínas en orina (UPEP).

• Tratamiento previo de mieloma múltiple (MM):

  • Recibió al menos 2 líneas de terapia previa (incluyendo al menos un PI, excluyendo MLN9708), o
  • Recibió 1 línea de terapia anterior con un PI (excluyendo MLN9708) y un agente inmunomodulador (IMiD).
• Refractario a IP (solo aplicable a la fase 2, cohorte 2): progresando = < 60 días desde la última terapia con IP o < 25% de respuesta durante la terapia.
• IP no refractario (solo aplicable a la fase 2, cohorte 1): no cumple con los criterios de IP refractario, es decir, (a) no progresó = < 60 días desde la última terapia con IP y (b) tuvo una respuesta >= 25 % mientras estaba en terapia.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mcL (los pacientes no pueden usar el apoyo del factor de crecimiento para lograr los criterios de ANC para la evaluación de elegibilidad).
• Plaquetas >= 50,000/mcL (los pacientes pueden no recibir una transfusión de plaquetas dentro de las 72 horas posteriores a la evaluación de elegibilidad).
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x ULN institucional.
• Depuración de creatinina calculada >= 30 ml/min (medida ya sea por recolección de orina de 24 horas o calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber completado el tratamiento previamente y haberse curado (es decir, carga viral del VHC indetectable).
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [CT ] escaneo) durante el período de selección.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del sistema nervioso central (SNC) y es poco probable que se requiera durante al menos 4 semanas (o una evaluación programada). después del primer ciclo de tratamiento), y un análisis de riesgo-beneficio (discusión) por parte del paciente y el investigador favorece la participación en el ensayo clínico.
• Se desconocen los efectos de MLN9708 y venetoclax en combinación con dexametasona en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los corticosteroides como la dexametasona son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio. , y 3 meses después de finalizar la administración de los agentes del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos (utilizando agentes que no interactúan con CYP)
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan sido tratados previamente con MLN9708 o venetoclax u otro inhibidor directo de BCL2.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales de grado > 1), excepto por neuropatía sensorial periférica de grado 2.
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otra quimioterapia o radioterapia antimieloma, inmunoterapia o agentes en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo y/o aplicable) desde el inicio del ensayo.
• Pacientes que reciben dexametasona >= 40 mg/día o el equivalente de cualquier corticosteroide dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del ensayo.
• Pacientes con MM no secretor, leucemia de células plasmáticas (es decir, >= 20 % de células plasmáticas en sangre periférica o >= 2000/mcL de células plasmáticas circulantes), amiloidosis primaria de cadena ligera (AL) sintomática, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel).
• Trasplante alogénico previo de células hematopoyéticas (HCT) en los últimos 12 meses y evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD).
• HCT autólogo previo en los últimos 3 meses.
• Antecedentes de neoplasias malignas activas distintas del MM en los últimos 2 años, a menos que se hayan tratado con intención curativa y no haya evidencia de enfermedad activa. El carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel localizado están excluidos de este criterio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN9708, venetoclax o dexametasona. Esto incluye boro y productos que contienen boro.
• Los pacientes que requieren la administración crónica de cualquier medicamento o sustancia que sea un fuerte inhibidor o inductor de la enzima CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Las pacientes que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección están excluidas de este estudio porque MLN9708 es un inhibidor del proteasoma con el potencial de efectos letales para el embrión y un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios a tratamiento de la madre con MLN9708. Los pacientes deben dejar de amamantar mientras estén en MLN9708 y hasta que hayan pasado 90 días desde su última dosis. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.