Iksazomib i deksametazon z wenetoklaksem lub bez w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim innym niż t(11;14)

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DLA FAZY I I FAZY II
• Pacjenci muszą mieć RRMM bez t(11;14), potwierdzone fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH).
• RRMM z mierzalną chorobą z co najmniej jednym z następujących parametrów: białko M >= 0,5 g/dl w surowicy lub >= 200 mg/24 godziny w moczu lub wolne łańcuchy lekkie w surowicy (FLC) >= 10 mg/dl z nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy u osobników bez mierzalnej choroby na podstawie kryteriów elektroforezy białek surowicy (SPEP) lub elektroforezy białek moczu (UPEP).

• Wcześniejsze leczenie szpiczaka mnogiego (MM):

  • Otrzymał co najmniej 2 linie wcześniejszej terapii (w tym co najmniej jeden PI, z wyłączeniem MLN9708) lub
  • Otrzymał 1 wcześniejszą linię terapii zarówno PI (z wyłączeniem MLN9708), jak i środkiem immunomodulującym (IMiD).
• Oporna na PI (dotyczy tylko fazy 2, kohorta 2): postępująca =< 60 dni od ostatniej terapii PI lub < 25% odpowiedzi podczas terapii.
• PI-nieoporny (dotyczy tylko fazy 2, kohorta 1): nie spełnia kryteriów PI-opornych, tj. (a) brak progresji =< 60 dni od ostatniej terapii PI i (b) miał >= 25% odpowiedzi podczas terapii.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ml (pacjenci nie mogą stosować wspomagania czynnikiem wzrostu w celu spełnienia kryteriów ANC do oceny kwalifikacyjnej).
• Płytki krwi >= 50 000/ml (pacjenci mogą nie otrzymać transfuzji płytek krwi w ciągu 72 godzin od oceny kwalifikowalności).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 3,0 x ULN w placówce.
• Obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (zmierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie muszą mieć wcześniej ukończone leczenie i być wyleczeni (tj. niewykrywalne miano wirusa HCV).
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [TK] ] skan) w okresie badania przesiewowego.
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie swoiste dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane przez co najmniej 4 tygodnie (lub zaplanowana ocena po pierwszym cyklu leczenia), a analiza ryzyka i korzyści (dyskusja) przez pacjenta i badacza przemawia za udziałem w badaniu klinicznym.
• Wpływ MLN9708 i wenetoklaksu w skojarzeniu z deksametazonem na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że kortykosteroidy, takie jak deksametazon, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania badanych środków. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Znani pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych (wykorzystujących środki nieinteraktywne z CYP)
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni MLN9708 lub wenetoklaksem lub innym bezpośrednim inhibitorem BCL2.
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. u których stopień toksyczności resztkowej > 1), z wyjątkiem obwodowej neuropatii czuciowej stopnia 2.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną chemioterapię przeciw szpiczakowi lub radioterapię, immunoterapię lub badane leki w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy i/lub ma zastosowanie) od rozpoczęcia badania.
• Pacjenci otrzymujący deksametazon >= 40 mg/dobę lub odpowiednik któregokolwiek z kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania.
• Pacjenci z niewydzielniczym szpiczakiem mnogim, białaczką plazmocytową (tj. >= 20% komórek plazmatycznych w badaniu krwi obwodowej lub >= 2000/ml krążących komórek plazmatycznych), objawową pierwotną amyloidozą łańcuchów lekkich (AL), zespołem POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne).
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT) w ciągu ostatnich 12 miesięcy i dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
• Przebyte autologiczne HCT w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Historia aktywnych nowotworów złośliwych innych niż MM w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że jest leczona z zamiarem wyleczenia i nie ma dowodów na aktywną chorobę. Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry są wyłączone z tego kryterium.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN9708, wenetoklaksu lub deksametazonu. Obejmuje to produkty zawierające bor i bor.
• Pacjenci wymagający przewlekłego podawania jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymu CYP3A4, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Pacjentki karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN9708 jest inhibitorem proteasomu, który może powodować śmierć zarodka oraz nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenie matki MLN9708. Pacjentki muszą przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania MLN9708 i do upływu 90 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.