Sintilimab kombiniert mit Metformin bei Patienten mit refraktärem fortgeschrittenem NSCLC der Erstlinien-Chemotherapie (SMART)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärungen
2. Männlich oder weiblich, 18–75 Jahre alt
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS: 0-2
4. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
5. Histologisch oder zytologisch bestätigter, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) (der Teilnehmer, der sich einer erneuten pathologischen Untersuchung unterzogen hat, wird gebeten, die Stelle zu untersuchen, an der keine Strahlentherapie durchgeführt wurde)
6. Lokal fortgeschrittenes, metastasierendes oder rezidivierendes [nicht resezierbares oder nicht dem Standard der radikalen Strahlentherapie und Chemotherapie IIIB, IIIC oder IV entsprechendes NSCLC gemäß der 8. Ausgabe der Stadieneinteilung der Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC). System] NSCLC
7. In beiden Fällen ist die Erstlinien-Chemotherapie mit Platin fehlgeschlagen

1). Die Erstlinien-Platin-Chemotherapie während oder nach der Behandlung (einschließlich Erhaltungstherapie) wird durch die anfängliche fortschreitende Erkrankung (PD) (RECIST v1.1) definiert. Während der Erstlinien-Platin-Chemotherapie wurde ein Medikament abgesetzt, reduziert oder durch ein ähnliches Medikament ersetzt 2 ). Bei wiederkehrender Erkrankung ≤ 6 Monate kann eine adjuvante Chemotherapie, eine neoadjuvante Chemotherapie oder eine neoadjuvante Chemotherapie plus adjuvante Chemotherapie akzeptiert werden. Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte, keine Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder eine Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) haben. 8. Histologisch bestätigte Teilnehmer ohne EGFR-Mutation oder ALK/c-ros-Onkogen-1-Rezeptorkinase (ROS1)-Umlagerung 9. Zu Studienbeginn müssen die Probanden frische Gewebebiopsien bereitstellen und die Biopsieproben sollten von einem Pathologen bestätigt werden 10. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben (RECIST v1.1) 11. Zu Studienbeginn glykiertes Hämoglobin (HbA1C) ≤ 6,4 % 12. Wichtige Organe und Knochenmarksfunktionen erfüllen die folgenden Anforderungen (Alle Tests sollten zwei Wochen vor der Medikation abgeschlossen sein, bei Teilnehmern, die mit Zell- und Wachstumsfaktoren behandelt werden, ist innerhalb von zwei Wochen zu rechnen)

1. . Blutuntersuchung: Absoluter Neutrophiler (ANC) ≥ 1,5×109/L, Blutplättchen (PLT) ≥ 10 × 109/l, Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/l, (keine Transfusion oder Erythropoetin-Abhängigkeit ≤ 14 Tage)
2. . Leberfunktionen: Gesamtbilirubin ≤ dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SPGT]) ≤ 2,5 X institutioneller ULN (oder ≤ 5-faches ULN im Falle einer Lebermetastasierung)
3. . Nierenfunktionen: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl)≥60 Milliliter (ml)/min (Cockcroft-Gault-Formel verwenden) Weiblich: CrCl=(140-Alter) ×Gewicht(kg) ×0,85/72×Cr(mg/dl) Männlich: CrCl=(140 -Alter) ×Gewicht(kg) ×1,00/72×Cr(mg/dL) 13. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN; Wenn der Proband eine gerinnungshemmende Behandlung erhält, ist die INR ausreichend, solange das gerinnungshemmende Mittel innerhalb des vorgeschriebenen Anwendungsbereichs liegt 14. Innerhalb von 2 Wochen vor der Medikation wurde durch einfaches Scannen und erweiterte MRT/CT-Untersuchung keine Hirnmetastasierung bestätigt; Asymptomatische Hirnmetastasen oder Teilnehmer mit symptomatischen Hirnmetastasen, die in der Vergangenheit eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder eine Ganzhirnbestrahlungstherapie (WBRT) erhalten haben, können ebenfalls in den Test einbezogen werden, wenn die Läsion nicht vergrößert ist oder die Symptome des Zentralnervensystems vorhanden sind nicht innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung durch kraniales MRT beurteilt 15. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte 3 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden 16. Der Proband und der Sexualpartner des Probanden müssen während und innerhalb von 6 Monaten nach dem Studienbehandlungszeitraum ein medizinisch zugelassenes Verhütungsmittel (z. B. ein Intrauterinpessar, ein Verhütungsmittel oder ein Kondom usw.) verwenden

Ausschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer sollten innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung kein Metformin erhalten haben
2. In der Vergangenheit haben die Teilnehmer Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamente oder Medikamente erhalten, die auf eine andere Stimulation oder synergistische Hemmung von T-Zell-Rezeptoren abzielen (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 [CTLA-4] und CD137). )

3. Habe folgende Behandlung erhalten:

   Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung, 1). Erhielt eine systemische Therapie mit chinesischen Arzneimitteln für Erwachsene oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thymosin und Interferon, außer zur topischen Anwendung zur Kontrolle von Pleuraergüssen) mit Antikrebs-Indikationen 2). 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine medikamentöse Prüftherapie erhalten oder Forschungsinstrumente verwendet haben 3). Erhalten Sie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Überdosis immunsuppressiver Wirkstoffe (systemisches Glukokortikoid über 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent) 4). Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis verabreicht. Hinweis: Ein inaktivierter Virusimpfstoff gegen saisonale Influenza ist innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis zulässig, ein attenuierter Influenza-Lebendimpfstoff zur intranasalen Verabreichung ist jedoch nicht zulässig 5). Größere chirurgische Eingriffe (z. B. eine offene Höhle, Thorakotomie oder Laparotomie) oder nicht verheilte chirurgische Wunden, Geschwüre oder Frakturen wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung durchgeführt 6). Die Nebenwirkungen einer früheren Antitumorbehandlung erreichten nicht wieder ein Niveau von CTCAE ≤ Level 1 (ausgenommen Haarausfall und Labortests ohne klinische Bedeutung).

4. Teilnehmer, die an Typ-1- oder Typ-2-Diabetes oder hohem Blutzucker leiden und Medikamente benötigen
5. Innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung traten aktive Autoimmunerkrankungen auf, die eine systemische Therapie erforderten (z. B. die Einnahme von krankheitslindernden Arzneimitteln/Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Alternative Therapien (wie Thyroxin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemisch
6. Bekannt sind die allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
7. Allergische Reaktion auf die Wirkstoffe oder Zusatzstoffe von Sintilimab oder Metformin
8. Vorgeschichte von Milchsäure oder einer anderen metabolischen Azidose
9. Symptomatische zentralnervöse Metastasierung und/oder kanzeröse Meningitis
10. Eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine frühere Lungenerkrankung erfordert eine orale oder intravenöse Hormonkontrolle
11. Klinisch unkontrollierbarer dritter interstitieller Erguss, wie Pleuraerguss und Aszites, der vor der Einschreibung nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden kann
12. Andere bösartige Erkrankungen wurden innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung diagnostiziert, mit Ausnahme von radikalem kutanem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom und/oder radikalem Carcinoma in situ
13. Leiden an anderen schweren unkontrollierbaren Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf 1). Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung, verursacht durch Herzinsuffizienz (Schock), akuten Myokardinfarkt, Sepsis usw. [Serumkreatinin (Cr) ≥ 1,5 mg/dl (männlich), ≥ 1,4 mg/dl (weiblich) oder Kreatinin-Clearance-Rate (CrCl) ≤ 60 ml/min] 2). Herzinsuffizienz, die Medikamente erfordert (Grad III bis IV, Klassifikation der New York Heart Association [NYHA]), instabile Angina pectoris, schlecht kontrollierte und klinisch signifikante Arrhythmie 3). Eine schwere Infektion, die eine medizinische Behandlung erfordert 4). Frühere Herz-Lungen-Erkrankung, aktueller Bedarf an Medikamenten oder Sauerstoffunterstützung 5). Chronischer Alkoholismus oder das Risiko eines chronischen Alkoholismus wurde vom Prüfer 6) beurteilt. HIV-infizierte Person (HIV-Antikörper positiv) 7). Unbehandelte aktive Hepatitis B Hinweis: Personen mit Hepatitis B, die die folgenden Kriterien erfüllen, kommen ebenfalls zur Aufnahme in Frage: Vor der ersten Dosis beträgt die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) weniger als 1×103 Kopienzahl/ml (200 IE/ml) und Die Probanden sollten während der gesamten Studie eine Anti-HBV-Behandlung erhalten, um eine Reaktivierung des Virus zu vermeiden 8). Bei Personen mit Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen (HBC) (+), HBsAg (-), Anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) ist eine prophylaktische Anti-HBV-Therapie nicht erforderlich, die Virusreaktivierung wird jedoch überwacht eng 9). Personen mit aktiver HCV-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel höher als die Nachweisgrenze) 10). Aktive Tuberkulose usw. 11). Jede arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke, trat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung auf 12). Klinisch aktive Divertikulitis, Bauchabszess, Magen-Darm-Geschwür usw. 13). Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l Kalziumionen oder > 12 mg/dl Kalzium oder Serumkalzium > ULN nach Korrektur) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Bisphosphonattherapie erfordert
14. Andere akute oder chronische Erkrankungen, psychische Erkrankungen oder Laboranomalien, die zu einem erhöhten Risiko für die Teilnahme an der Studie oder die Verabreichung von Arzneimitteln führen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und Teilnehmer nach Einschätzung des Prüfarztes von der Teilnahme an der Studie ausschließen können
15. Schwangere oder stillende Frauen