Sintilimab v kombinaci s metforminem u pacientů s 1. linií chemoterapie refrakterního pokročilého NSCLC (SMART)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsané a datované formuláře informovaného souhlasu
2. Muž nebo žena, 18-75 let
3. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) PS:0-2
4. Očekávaná délka života více než 12 týdnů
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) (účastník, který podstoupil patologické opětovné vyšetření, požádal o odběr místa, které neprošlo radioterapií)
6. Lokálně pokročilé, metastatické nebo recidivující [neresekovatelné nebo nesplňující standard radikální radioterapie a chemoterapie IIIB, IIIC nebo IV NSCLC, podle 8. vydání Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/Amerického smíšeného výboru pro rakovinu (AJCC) Staging systém] NSCLC
7. Oba případy jsou přijímány první linií platinové chemoterapie selhala

1). Platinová chemoterapie první linie během léčby nebo po léčbě (včetně udržovací léčby) je definována iniciálním progresivním onemocněním (PD) (RECIST v1.1), během léčby první linie platinové chemoterapie byl jeden lék vysazen, snížen nebo nahrazen podobným lékem 2 ). U recidivujícího onemocnění≤6 měsíců může být akceptována adjuvantní chemoterapie, neoadjuvantní chemoterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie plus adjuvantní chemoterapie, účastníci musí mít histologicky potvrzenou, nikoli mutaci receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo translokaci kinázy anaplastického lymfomu (ALK) 8. Histologicky potvrzení účastníci bez mutace EGFR nebo přeuspořádání ALK/c-ros receptor kinázy onkogenu 1 (ROS1) 9. Na začátku budou subjekty muset poskytnout čerstvé bioptické vzorky tkáně a bioptické vzorky by měl potvrdit patolog 10. Účastníci musí mít měřitelnou nemoc (RECIST v1.1) 11. Na začátku byl glykovaný hemoglobin (HbA1C) ≤ 6,4 % 12. Důležité orgány a funkce kostní dřeně splňují následující požadavky (Všechny testy by měly být dokončeny dva týdny před medikací, očekávejte, že účastníci léčení jakoukoli buňkou a růstovým faktorem do dvou týdnů)

1. . Krevní rutina: Absolutní neutrofil (ANC)≥1,5×109/l, krevní destičky (PLT)≥10×109/l, hemoglobin (HGB)≥90g/l, (žádná transfuze nebo závislost na erytropoetinu≤14 dní)
2. . Jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤1,5násobek ústavní horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SPGT])≤25. X ústavní ULN (nebo ≤5násobek ULN v případě jaterních metastáz)
3. . Renální funkce: Kreatinin(Cr)≤1,5×ULN, popř clearance kreatininu (CrCl)≥60 mililitrů (ml)/min (použijte Cockcroft-Gaultův vzorec) Žena: CrCl=(140-věk) ×váha (kg) ×0,85/72×Cr(mg/dl) Muž: CrCl=(140 -věk) × hmotnost (kg) × 1,00/72 × Cr (mg/dl) 13. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 ULN; Pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, bude INR postačovat, pokud je antikoagulans v předepsaném rozsahu použití 14. Žádné mozkové metastázy nebyly potvrzeny prostým skenováním a zesíleným MRI/CT vyšetřením během 2 týdnů před medikací; Asymptomatické mozkové metastázy nebo účastníci symptomatických mozkových metastáz, kteří v minulosti podstoupili stereotaktickou radiochirurgii (SRS) nebo radioterapii celého mozku (WBRT), mohou být také zahrnuti do testu, pokud léze není zvětšená nebo pokud jsou příznaky centrálního nervového systému nevyhodnoceno kraniální MRI během 4 týdnů před zařazením 15. U žen v plodném věku by měl být 3 dny před prvním podáním hodnoceného léku proveden negativní těhotenský test v moči nebo séru 16. Subjekt a sexuální partner subjektu budou muset používat lékařsky schválenou antikoncepci (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepce nebo kondom atd.) během a do 6 měsíců po období studie.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci by neměli dostat metformin během 6 měsíců před registrací
2. V minulosti účastníci dostávali léky proti PD-1, anti PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo léky zacílené na jinou stimulaci nebo synergickou inhibici receptorů T buněk (jako je cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 [CTLA-4] a CD137 )

3. Dostal následující léčbu:

   Do 2 týdnů před prvním podáním, 1). Přijatá systémová léčba čínskými léky pro dospělé nebo imunomodulačními léky (včetně thymosinu a interferonu, s výjimkou místního použití ke kontrole pleurálního výpotku) s protirakovinnými indikacemi 2). 4 týdny před prvním podáním podstoupili jakoukoli zkoumanou lékovou terapii nebo použili výzkumné nástroje 3). Během 4 týdnů před první dávkou dostanete předávkování imunosupresivy (systémový glukokortikoid nad 10 mg/den prednison nebo jeho ekvivalent) 4). Živá vakcína byla podána do 4 týdnů před první dávkou Poznámka: Inaktivovaná virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena do 30 dnů před první dávkou, ale živá atenuovaná vakcína proti chřipce pro intranazální podání není povolena 5). Velký chirurgický zákrok (jako je otevřená dutina, torakotomie nebo laparotomie) nebo nezhojené chirurgické rány, vředy nebo zlomeniny byly provedeny do 4 týdnů před prvním podáním 6). Nežádoucí reakce jakékoli předchozí protinádorové léčby se nevrátily na CTCAE ≤ úroveň 1 (s výjimkou vypadávání vlasů a laboratorních testů bez klinického významu).

4. Účastníci, kteří trpí cukrovkou 1. nebo 2. typu nebo vysokou hladinou cukru v krvi vyžadující léky
5. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. použití léků zmírňujících onemocnění/kortikosteroidů nebo imunosupresiv) se objevila během 2 let před prvním podáním. Alternativní terapie (jako je tyroxin nebo fyziologické kortikosteroidy pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémové
6. Jsou známy alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk
7. Alergická reakce na aktivní složky nebo jakékoli doplňky Sintilimabu nebo metforminu
8. Anamnéza kyseliny mléčné nebo jiné metabolické acidózy
9. Symptomatická metastáza centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida
10. Intersticiální plicní onemocnění nebo předchozí plicní onemocnění vyžaduje perorální nebo intravenózní hormonální kontrolu
11. Klinicky nekontrolovatelný třetí intersticiální výpotek, jako je pleurální a ascites, který nelze před zařazením kontrolovat drenáží nebo jinými metodami
12. Ostatní malignity byly diagnostikovány do 5 let před prvním podáním, s výjimkou radikálního kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo radikálního karcinomu in situ
13. Trpící jinými závažnými nekontrolovatelnými nemocemi, včetně, ale bez omezení na 1). Onemocnění ledvin nebo renální dysfunkce způsobená srdečním selháním (šok), akutním infarktem myokardu, sepsí atd. [sérový kreatinin (Cr)≥1,5 mg/dl (muži), ≥ 1,4 mg/dl (ženy) nebo rychlost clearance kreatininu (CrCl) ≤ 60 ml/min] 2). Městnavé srdeční selhání vyžadující medikaci (stupeň III až IV, klasifikace New York Heart Association [NYHA]), nestabilní angina pectoris, špatně kontrolovaná a klinicky významná arytmie 3). Závažná infekce, která vyžaduje lékařské ošetření 4). Kardiopulmonální onemocnění v minulosti, současná potřeba léků nebo podpora kyslíku 5). Chronický alkoholismus nebo riziko chronického alkoholismu bylo hodnoceno zkoušejícím 6). Osoba infikovaná HIV (pozitivní protilátky HIV) 7). Neléčená aktivní hepatitida b Poznámka: Subjekty s hepatitidou b, které splňují následující kritéria, jsou také způsobilé k zařazení: před první dávkou má DNA viru hepatitidy B (HBV) počet kopií menší než 1×103/ml (200IU/ml) a subjekty by měly během studie dostávat anti-HBV léčbu, aby se zabránilo reaktivaci viru 8). U jedinců s anti-hepatitidou B jádrovým antigenem (HBC) (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a virovou náloží HBV (-) není profylaktická léčba anti-HBV vyžadována, ale je monitorována reaktivace viru těsně 9). Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní HCV protilátky a hladina HCV-RNA vyšší než detekční limit) 10). Aktivní tuberkulóza atd. 11). Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie, jako je cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, se vyskytly během 6 měsíců před zařazením léčby 12). Klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální vřed atd. 13). Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l vápníkových iontů nebo > 12 mg/dl vápníku nebo sérového vápníku > ULN po korekci) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující léčbu bisfosfonáty
14. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou mít za následek zvýšené riziko účasti ve studii nebo podávání léků nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a diskvalifikovat účastníky z účasti ve studii podle úsudku zkoušejícího
15. Těhotné nebo kojící ženy