Sintilimab combinato con metformina in pazienti con NSCLC avanzato refrattario alla chemioterapia di prima linea (SMART)

Criterio di inclusione:

1. Moduli di consenso informato firmati e datati
2. Maschio o femmina, 18-75 anni
3. Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale (ECOG) PS：0-2
4. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
5. Istologicamente o citologicamente confermato, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (il partecipante che ha subito un riesame patologico ha chiesto di prendere il sito che non aveva ricevuto la radioterapia)
6. NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente [non resecabile o non conforme allo standard di radioterapia radicale e chemioterapia IIIB, IIIC o IV, secondo l'ottava edizione dell'Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging sistema] NSCLC
7. Entrambi i casi sono stati sottoposti a chemioterapia al platino di prima linea fallita

1). La chemioterapia a base di platino di prima linea durante o dopo il trattamento (incluso il trattamento di mantenimento) è definita dalla malattia progressiva iniziale (PD) (RECIST v1.1), durante la chemioterapia a base di platino di prima linea ricevuta un farmaco è stato interrotto, ridotto o sostituito con un farmaco simile 2 ). Per malattia ricorrente ≤6 mesi, può essere accettata la chemioterapia adiuvante, la chemioterapia neoadiuvante o la chemioterapia neoadiuvante più la chemioterapia adiuvante, i partecipanti devono avere conferma istologica, non mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) 8. Partecipanti confermati istologicamente senza mutazione EGFR o riarrangiamento ALK/c-ros oncogene 1 recettore chinasi (ROS1) 9. Al basale, ai soggetti sarà richiesto di fornire campioni bioptici di tessuto fresco e i campioni bioptici devono essere confermati da un patologo 10. I partecipanti devono avere una malattia misurabile (RECIST v1.1) 11. Al basale, emoglobina glicata (HbA1C)≤6,4% 12. Gli organi importanti e le funzioni del midollo osseo soddisfano i seguenti requisiti (tutti i test devono essere completati due settimane prima del trattamento, aspettarsi che i partecipanti vengano trattati con qualsiasi cellula e fattore di crescita entro due settimane)

1. . Routine ematica: Neutrofili assoluti (ANC)≥1,5×109/L, piastrine (PLT)≥10×109/L, emoglobina (HGB)≥90g/L, (nessuna trasfusione o dipendenza da eritropoietina≤14 giorni)
2. . Funzioni epatiche: Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale istituzionale (ULN), Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica del glutammato piruvato [SPGT]) ≤2,5 X ULN istituzionale (o≤5 volte ULN in caso di metastasi epatiche)
3. . Funzioni renali: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina (CrCl)≥60 millilitri (mL)/min (usare la formula di Cockcroft-Gault) Donne: CrCl=(140-età) ×peso(kg) ×0,85/72×Cr(mg/dL) Uomini: CrCl=(140 -età) ×peso(kg) ×1.00/72×Cr(mg/dL) 13. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)≤1,5 ULN; Se il soggetto sta ricevendo un trattamento anticoagulante, l'INR sarà sufficiente a condizione che l'anticoagulante rientri nell'intervallo di utilizzo prescritto 14. Nessuna metastasi cerebrale è stata confermata dalla semplice scansione e dall'esame MRI/TC potenziato entro 2 settimane prima del trattamento; Le metastasi cerebrali asintomatiche o i partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche che hanno ricevuto in passato radiochirurgia stereotassica (SRS) o radioterapia dell'intero cervello (WBRT) possono anche essere inclusi nel test se la lesione non è ingrandita o i sintomi del sistema nervoso centrale sono non valutato mediante risonanza magnetica cranica entro 4 settimane prima dell'arruolamento 15. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere condotto 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio 16. Il soggetto e il partner sessuale del soggetto dovranno utilizzare un contraccettivo approvato dal punto di vista medico (come un dispositivo intrauterino, contraccettivo o preservativo, ecc.) durante ed entro 6 mesi dopo il periodo di trattamento dello studio

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti non avrebbero dovuto ricevere metformina nei 6 mesi precedenti la registrazione
2. In passato, i partecipanti hanno ricevuto farmaci o farmaci anti PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 mirati a un'altra stimolazione o inibizione sinergica dei recettori delle cellule T (come l'antigene 4 dei linfociti T citotossici [CTLA-4] e CD137 )

3. Ha ricevuto il seguente trattamento:

   Entro 2 settimane prima della prima somministrazione, 1). Terapia sistemica ricevuta con farmaci cinesi per adulti o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina e interferone, ad eccezione dell'uso topico per controllare il versamento pleurico) con indicazioni antitumorali 2). 4 settimane prima della prima somministrazione, ricevuto qualsiasi terapia farmacologica sperimentale o utilizzo di strumenti di ricerca 3). Ricevere un sovradosaggio di agenti immunosoppressori (glucocorticoidi sistemici oltre 10 mg/die di prednisone o suo equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose 4). Il vaccino vivo è stato somministrato entro 4 settimane prima della prima dose Nota: il vaccino con virus inattivato per l'influenza stagionale è consentito entro 30 giorni prima della prima dose, ma non è consentito il vaccino influenzale vivo attenuato per la somministrazione intranasale 5). Interventi chirurgici maggiori (come cavità aperte, toracotomia o laparotomia) o ferite chirurgiche non cicatrizzate, ulcere o fratture, sono stati eseguiti entro 4 settimane prima della prima somministrazione6). Le reazioni avverse di qualsiasi precedente trattamento antitumorale non sono tornate al livello CTCAE ≤ 1 (esclusi la caduta dei capelli e i test di laboratorio senza significato clinico).

4. Partecipanti che soffrono di diabete di tipo 1 o di tipo 2 o glicemia alta che richiedono farmaci
5. Malattie autoimmuni attive che richiedono una terapia sistemica (ad esempio l'uso di farmaci antimalarici/corticosteroidi o immunosoppressori) si sono verificate entro 2 anni prima della prima somministrazione. Terapie alternative (come tiroxina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate sistemiche
6. Sono noti il ​​trapianto allogenico di organi (eccetto il trapianto di cornea) o il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
7. Reazione allergica ai principi attivi o eventuali aggiunte di Sintilimab o metformina
8. Storia di acido lattico o altra acidosi metabolica
9. Metastasi nervose centrali sintomatiche e/o meningite cancerosa
10. La malattia polmonare interstiziale o la precedente malattia polmonare richiedono un controllo ormonale orale o endovenoso
11. Terzo versamento interstiziale clinicamente incontrollabile, come pleurico e ascite, che non può essere controllato mediante drenaggio o altri metodi prima dell'arruolamento
12. Altri tumori maligni sono stati diagnosticati entro 5 anni prima della prima somministrazione, ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo radicale, del carcinoma basocellulare cutaneo e/o del carcinoma radicale in situ
13. Soffrendo di altre gravi malattie incontrollabili, incluso ma non limitato a 1). Malattia renale o disfunzione renale causata da insufficienza cardiaca (shock), infarto miocardico acuto, sepsi, ecc. [creatinina sierica (Cr)≥1,5 mg/dL (maschi), ≥ 1,4 mg/dL (femmine) o tasso di clearance della creatinina (CrCl) ≤ 60 ml/min] 2). Insufficienza cardiaca congestizia che richiede farmaci (grado da III a IV, classificazione New York Heart Association [NYHA]), angina instabile, aritmia scarsamente controllata e clinicamente significativa 3). Una grave infezione che richiede cure mediche 4). Malattia cardiopolmonare passata, farmaci di bisogno attuale o supporto dell'ossigeno 5). L'alcolismo cronico o il rischio di alcolismo cronico è stato valutato dallo sperimentatore 6). Persona infetta da HIV (anticorpo HIV positivo) 7). Epatite b attiva non trattata Nota: sono idonei per l'inclusione anche i soggetti con epatite b che soddisfano i seguenti criteri: prima della prima dose, il DNA del virus dell'epatite B (HBV) è inferiore a 1 × 103 numero di copie/ml (200 UI/ml) e i soggetti dovrebbero ricevere un trattamento anti-HBV durante lo studio per evitare la riattivazione del virus 8). Per i soggetti con antigene core anti-epatite B (HBC) (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carica virale HBV (-), non è richiesta la terapia profilattica anti-HBV, ma viene monitorata la riattivazione del virus da vicino 9). Soggetti con infezione attiva da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite di rilevazione) 10). Tubercolosi attiva, ecc 11). Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia, come accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, si è verificato entro 6 mesi prima dell'inclusione del trattamento 12). Diverticolite attiva clinica, ascesso addominale, ulcera gastrointestinale, ecc 13). Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/L di ioni calcio o > 12 mg/dL di calcio o calcio sierico > ULN dopo la correzione) o ipercalcemia sintomatica che richiede una terapia continua con bifosfonati
14. Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o anomalie di laboratorio che possono comportare un aumento del rischio di partecipazione allo studio o somministrazione di farmaci o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e escludere i partecipanti dalla partecipazione allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore
15. Donne in gravidanza o in allattamento