Der Übergang von Bluthochdruck zu hypertensiven Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz, die PREFERS-Hypertoniestudie

EINFÜHRUNG Hypertonie ist weit verbreitet mit einer Prävalenz von etwa einem Drittel der erwachsenen schwedischen Bevölkerung und ähnlichen Zahlen, die weltweit berichtet werden. Sie ist mit strukturellen und funktionellen Veränderungen des Herzens sowie mit vaskulärer Dysfunktion verbunden, die alle durch eine geeignete antihypertensive Behandlung verzögert oder rückgängig gemacht werden können. Obwohl sich die Kontrolle des Blutdrucks (BD) verbessert, wird der Ziel-BD immer noch von weniger als der Hälfte der behandelten Patienten erreicht. Bluthochdruck ist der einzige Risikofaktor mit dem größten zuordenbaren Risiko für eine Herzinsuffizienz (HF) und tritt wesentlich häufiger bei HF mit erhaltener linksventrikulärer (LV) Ejektionsfraktion (HFpEF) auf als bei HF mit reduzierter EF (HFrEF). Bei Patienten mit nachgewiesener HFpEF ist Bluthochdruck sehr häufig und liegt zwischen 50 und 70 %. Die genauen Mechanismen für den Übergang von Bluthochdruck zu hypertensiver Herzkrankheit und HFpEF sind jedoch weniger gut verstanden. Im Gegensatz dazu sind die Pathophysiologie und das Fortschreiten von HFrEF besser aufgeklärt und können durch 7-8 evidenzbasierte Behandlungen erfolgreich rückgängig gemacht werden.

Die Entwicklung der myokardialen Fibrose kann ein früher wichtiger Mechanismus beim Übergang von Bluthochdruck zu HHD und nachfolgender Herzinsuffizienz sein. Dies kann durch die jüngste Entwicklung der kardialen Bildgebung mit fortschrittlicher Doppler-Echokardiographie, kardialer Magnetresonanztomographie (CMR) und der Bewertung zirkulierender Biomarker untersucht werden, die den myokardialen Fibroseumsatz, Entzündungen und endotheliale Dysfunktion widerspiegeln. In der Tat hat sich kürzlich gezeigt, dass die echokardiographische Längsdehnung der linken Kammer und das extrazelluläre Volumen, gemessen durch CMR, nützlich sind, um zwischen gesunden Kontrollen, Patienten mit Bluthochdruck und Patienten mit HFpEF zu unterscheiden. Auch zirkulierende Plasma-Biomarker, die einen veränderten myokardialen Gewebeumsatz widerspiegeln, können Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) von Patienten mit LVH und HFpEF unterscheiden. Darüber hinaus können Biomarker Phänotypen mit hoher Kollagenvernetzung identifizieren, von denen vermutet wird, dass sie sich auf das Ansprechen auf eine medizinische Behandlung bei HFpEF auswirken.

Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen ermöglicht die Entwicklung spezifischer Behandlungen, die durch kardiale Bildgebung und/oder Biomarker-Bewertungen geleitet werden, um den Übergang von Hypertonie zu Herzinsuffizienz zu verzögern oder zu verhindern. Dies kann beträchtliche klinische Auswirkungen haben, wenn es darum geht, kardiovaskuläre Komplikationen auf Bluthochdruck zu reduzieren. Ziel der vorliegenden Studie ist es daher, den zeitlichen Verlauf und den Übergang von unkomplizierter Hypertonie zu HHD und HFpEF bei Patienten mit primärer Hypertonie unter Verwendung fortschrittlicher kardiologischer Bildgebungsverfahren und Bioinformatik zu charakterisieren und zu untersuchen, Tabelle 1. Darüber hinaus zielen wir darauf ab, Änderungen von HFpEF-Variablen und Biomarkern in dieser Studie mit Patienten mit neu auftretender symptomatischer HFpEF in der Stockholm PREFERS-Herzinsuffizienzstudie zu vergleichen, siehe unten.

Tabelle 1.

HYPOTHESEN:

1. Hypertonie mit normaler linksatrialer/ventrikulärer Funktion verschlechtert sich im Laufe der Zeit, beginnend mit steigendem Füllungsdruck, linksatrialer Vergrößerung, gefolgt von reduzierter globaler Längsbelastung mit LVEF>50% und Herzinsuffizienzsymptomen (HFpEF)
2. Zirkulierende Biomarker, die myokardiale Fibrose, Entzündung und endotheliale Dysfunktion widerspiegeln, spiegeln den Übergang von Bluthochdruck zu hypertensiver Herzkrankheit und HFpEF wider

Als Proxy für die HFpEF-Entwicklung ist unser GESAMTZIEL die Untersuchung von:

wenn die Veränderung der diastolischen Herzfunktion E/e' oder des linksatrialen Volumenindex (LAVI) nach einem Jahr mit dem Ausgangsblutdruck assoziiert ist.

SPEZIFISCHE ZIELE:

1. zu untersuchen, ob eine Veränderung der diastolischen Herzfunktion, gemessen mit E/e' oder LAVI, nach einem Jahr mit einer Veränderung des Blutdrucks von der Grundlinie bis zu einem Jahr assoziiert ist.
2. um zu beurteilen, ob die Blutdruckkontrolle zu Studienbeginn (gemäß Leitlinien und altersangepasst) mit der diastolischen Herzfunktion, gemessen mit E/e' oder LAVI, nach einem Jahr zusammenhängt.
3. zu untersuchen, ob die Blutdruckkontrolle nach einem Jahr (gemäß Leitlinien und altersangepasst) mit der diastolischen Herzfunktion, gemessen mit E/e' oder LAVI, nach einem Jahr zusammenhängt.
4. um die zeitliche Entwicklung (Basislinie, ein Jahr, sechs Jahre) der mit E/e' oder LAVI gemessenen diastolischen Funktion zu untersuchen.
5. Geschlechtsaspekte auf die zeitliche Entwicklung (Baseline, ein Jahr, sechs Jahre) der mit E/e' oder LAVI gemessenen diastolischen Funktion zu untersuchen.
6. um die zeitliche Entwicklung (Basislinie, ein Jahr, sechs Jahre) der diastolischen Funktion zu untersuchen, die mit Echokardiographie und CMR gemessen wurde.
7. um zu beurteilen, ob zeitliche Veränderungen (Ausgangswert, ein Jahr, sechs Jahre) der zirkulierenden Biomarkerspiegel, die myokardiale Fibrose, Entzündung und endotheliale Dysfunktion widerspiegeln, mit Veränderungen des Blutdrucks assoziiert sind.
8. um zu beurteilen, ob zeitliche Veränderungen (Ausgangswert, ein Jahr, sechs Jahre) der zirkulierenden Biomarkerspiegel, die myokardiale Fibrose, Entzündung und endotheliale Dysfunktion widerspiegeln, mit Veränderungen der diastolischen Funktion assoziiert sind.

METHODEN

STUDIENDESIGN Die Studie PREFERS Hypertension ist der letzte Teil der PREFERS (Preserved and Reduced Ejection Fraction Epidemiological Regional Study in Stockholm, Clin trial NCT03671122), einer klinischen Studie, die zunächst darauf abzielt, die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen bei neu auftretender Herzinsuffizienz, entweder HFpEF oder HFrEF, zu beschreiben mit rund 600 Patienten. Die PREFERS-Hypertoniestudie ist eine monozentrische, prospektive klinische Kohortenstudie, die in Zusammenarbeit zwischen der Abteilung für Kardiologie des Danderyd-Krankenhauses und den primären Gesundheitsdiensten in Stockholm, Schweden, durchgeführt wird. Die Studie wird Patienten mit einer Diagnose von primärer Hypertonie mit einer laufenden antihypertensiven medikamentösen Behandlung sowie gesunde Kontrollpersonen zum Vergleich, wie zuvor beschrieben, rekrutieren. Ein- und Ausschlusskriterien siehe unten. Alle Fächer werden im Cardiovascular Research Laboratory bewertet, das Teil des Clinical Research Center am Danderyd University Hospital ist.

Primäre Hypertonie ist definiert als eine Diagnose, die zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der letzten 24 Monate in der Hausarztpraxis dokumentiert wurde, und eine laufende antihypertensive medikamentöse Behandlung (maximal 2-3 Medikamente). Die derzeit empfohlene Definition von Bluthochdruck als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg(19) ist in der primären Gesundheitsversorgung weit verbreitet. Der Ausschluss einer sekundären Hypertonie liegt im Ermessen des Hausarztes oder kann beim Aufnahmebesuch ausgeschlossen werden. Kontrollierte Hypertonie ist definiert als < 140/90 mm Hg.

REKRUTIERUNG VON STUDIENTEILNEHMERN UND ZEITPLAN Hypertonie wird in Schweden normalerweise in Zentren der primären Gesundheitsversorgung behandelt. Durch eine Zusammenarbeit zwischen Krankenhaus und Primärversorgung werden die Patienten aus Gesundheitszentren in verschiedenen sozioökonomischen Bereichen in Stockholm (ca. 10 Pflegezentren, Gesamteinzugsgebiet von 100 000 Einwohnern) rekrutiert. Um 250 Patienten einzubeziehen und mit einer erwarteten Rücklaufquote von 25-30 %, wird jedes Gesundheitszentrum 100 Patienten, Geschlecht 1:1, unter Verwendung der Software MedRave4 (Medrave Software AB, Stockholm, Schweden) identifizieren, nach dem Zufallsprinzip auswählen und einladen. Die Patienten werden zu Beginn, nach 1 und 6 Jahren gemäß standardisiertem Protokoll charakterisiert, und ihre Medikation wird zu Beginn und bei den Nachuntersuchungen gemäß den ESC/ESH-Richtlinien von 2018 optimiert. Parallel zur Patientenrekrutierung werden gesunde, alters- und geschlechtsentsprechende Kontrollpersonen durch Anzeigen in Lokalzeitungen rekrutiert. Die Aufnahme erfolgt nach einem Telefoninterview, in dem bestätigt wird, dass sie anscheinend gesund sind und keine täglichen Medikamente einnehmen. Kontrollpersonen folgen dem gleichen Studienprotokoll wie die Patienten, sollen aber nur bei der Aufnahme untersucht werden. Das Studienprotokoll wurde von der regionalen Ethikkommission und den Stockholmer Gesundheitsdiensten genehmigt, und alle Studienteilnehmer werden ihr schriftliches Einverständnis geben.

MESSUNGEN Alle Studiendaten werden mithilfe von Research Electronic Data Capture (REDCap) in elektronischen Fallberichtsformularen (eCRF) erfasst.

BLUTDRUCKMESSUNGEN UND PULSWELLENGESCHWINDIGKEIT Blutdruckmessungen im Sitzen werden gemäß den aktuellen ESC/ESH 2018-Richtlinien durchgeführt. Drei aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen werden im Abstand von 1-2 Minuten mit einem Oszillometriegerät (Omron M3 Comfort, OMROM Healthcare Co., Ltd. Kyōto, Japan). Der Blutdruck wird auch 1 Minute und 3 Minuten nach dem Aufstehen aus einer sitzenden Position gemessen, um die orthostatische Hypotonie zu beurteilen. Um auf eine Arterienerkrankung der unteren Extremitäten zu screenen, wird ein Knöchel-Arm-Index unter Verwendung eines Dauerstrich-Dopplers aufgezeichnet.

Die ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) während 24 Stunden wird von einem Spacelabs ABP-Überwachungsgerät 90217A (Spacelabs Healthcare, Snoqualmie, WA, USA) bewertet, das so programmiert ist, dass es den Blutdruck in 20-Minuten-Intervallen aufzeichnet, um einen durchschnittlichen Blutdruckwert für den Tag bereitzustellen. nachts und 24h. Es wird ein Tagebuch über die Aktivitäten und Schlafzeiten des Patienten geführt. Für eine gültige ABPM-Sitzung sind mindestens 70 % verwendbare BD-Aufzeichnungen erforderlich. Der diagnostische Schwellenwert für Bluthochdruck entspricht den ESC/EHS 2018-Richtlinien. Die Karotis-Femur-Pulswellengeschwindigkeit (PWV) wird mit dem SphygmoCor XCEL-Gerät (AtCor Medical, Sydney, Australien) bewertet, das eine nicht-invasive Bewertung der zentralen arteriellen Druckwellenform und Messungen der Aortensteifigkeit ermöglicht.

ELEKTROKARDIOGRAMM 12-Kanal-EKG-Daten werden digital gespeichert (EC Store Version 4.1; Cardiolex Medical AB, Stockholm, Schweden). In Übereinstimmung mit der PREFERS HF-Studie wird LVH nach dem Sokolov-Lyon-Index bewertet. Darüber hinaus werden wir neben einem konventionellen 12-Kanal-EKG ein 12-Kanal-Ruhe-EKG analysieren, das fortschrittliche und konventionelle EKG-Parameter in computerisierten EKG-Scores kombiniert, die nachweislich die Erkennungsgenauigkeit von konzentrischer LVH und beim Screening auf systolische LV-Dysfunktion erhöhen .

ECHOKARDIOGRAPHISCHE UND CMR-MESSUNGEN Wir werden den aktuellen Empfehlungen für die Echokardiographie folgen, um zweidimensionale Echokardiographie- und Doppler-Variablen aufzuzeichnen, und eine Doppler-Gewebebildgebung ähnlich denjenigen durchführen, die in der PREFERS-HF-Studie gemessen wurden. Alle Messungen werden als Mittelwerte von drei Herzzyklen dargestellt. Es wird ein Ultraschallsystem Vivid E9 (GE, Waukesha, Wisconsin, USA) verwendet. Um die Interobserver-Variabilität zu reduzieren, werden nur zwei Sonographen die Untersuchungen durchführen, die auf einem digitalen Server gespeichert und offline analysiert werden.

Für CMR wird ein Siemens Aera-System (Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) verwendet, um Standardmessungen der Kammerabmessungen und -funktion sowie Anzeichen von Gewebenarben ischämischen und nicht-ischämischen Ursprungs zu liefern. Myokardiale extrazelluläre Matrix und Anzeichen von Fibrose werden durch T1-Kartierung untersucht. Vollautomatisches quantitatives Perfusions-Mapping während Ruhe und Adenosin-Stress wird eine quantitative Messung der Perfusion in ml/min/g liefern, die verwendet wird, um nach Perfusionsdefekten zu suchen; sowohl fokale Defekte aufgrund einer obstruktiven Koronararterienerkrankung als auch Defekte in der globalen myokardialen Perfusionsreserve aufgrund einer koronaren mikrovaskulären Erkrankung.

MESSFRAGEBÖGEN Lebensqualitätsmessungen sind mit validierten Instrumenten zu erfassen; die EuroQol-5-Dimensionen (EQ-5D), der Kardiomyopathie-Fragebogen von Kansas City (KCCQ-12) und der Minnesota-Fragebogen zum Leben mit Herzinsuffizienz (MLHFQ). Um nach übermäßiger Tagesschläfrigkeit zu suchen, verwenden wir die Epworth Sleepiness Scale (ESS) Version 1.0.

SCREENING AUF OBSTRUKTIVE SCHLAFAPNOE Das Screening auf Schlafstörungen und obstruktive Schlafapnoe (OSA) wird bei Einschluss durch das Somnocheck micro CARDIO (Weinman, Hamburg, Deutschland) durchgeführt, das von den Studienteilnehmern zu Hause vor dem Schlafengehen selbst angewendet wird. Die ambulante kardiorespiratorische Polygraphieaufzeichnung über Nacht misst Apnoe-/Hypopnoe-, Entsättigungs- und Erregungsindizes.

PERIPHERE VENÖSE BLUT- UND URINENTNAHME Peripheres Blut und Urin werden nach nächtlichem Fasten ohne Einnahme von Koffein oder Nikotin innerhalb von mindestens 12 Stunden entnommen. Klinische Routineanalysen von Plasma und Urin werden direkt durchgeführt, aber für zukünftige Analysen von Biomarkern und DNA-Extraktion werden Aliquots von Vollblut, Plasma und Serum bis zur weiteren Analyse bei -80 Grad C in der Stockholm Medical Biobank gelagert. Dies gewährleistet einen standardisierten Umgang mit Biomaterial mit hoher Sicherheit und Rückverfolgbarkeit auch bei Langzeitlagerung. In der PREFERS Hypertension-Studie planen wir, dasselbe Panel von Biomarkern wie in der PREFERS HF-Studie(17) zu analysieren, was einen Vergleich zwischen den beiden Kohorten ermöglichen wird. Hier konzentrieren wir uns auf Biomarker, die auf verschiedene pathophysiologische Mechanismen hinweisen, die für HFpEF relevant sind, einschließlich solcher, die myokardiale Fibrose, Entzündung und endotheliale Dysfunktion widerspiegeln. Fibrose, d. h.: Kollagenspaltprodukte PICP, CITP-I, sST2, Galectin-3, MMPs und IGFBP2; Entzündung d. h.: HsCRP, IL-6, E-Selektin, TNF-alfa, YLK-40, GDF15; Endotheldysfunktion, d.h.: ICAM-1, VCAM-1, Allantoin, SDMA, ADMA, Calprotectin, Arginin, von-Willebrand-Faktor, EMPs.

ERGEBNISMASSNAHMEN Sterblichkeitsdaten außerhalb des Krankenhauses und Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz werden durch die Zusammenführung des schwedischen Todesursachenregisters und des schwedischen nationalen stationären Patientenregisters gewonnen. Die eindeutige persönliche Identifikationsnummer aller schwedischen Bürger gewährleistet eine vollständige Nachverfolgung.

PRIMÄRER ENDPUNKT UND STATISTISCHE LEISTUNG Als Proxy für die HFpEF-Entwicklung ist es unser übergeordnetes Ziel zu untersuchen, ob eine Veränderung der diastolischen Herzfunktion E/e' oder des linksatrialen Volumenindex (LAVI) nach einem Jahr mit dem Blutdruck zu Studienbeginn zusammenhängt. Daher ist der primäre Endpunkt in dieser Studie entweder eine mittlere Änderung von E/e' von 2 oder mehr oder eine mittlere Änderung von LAVI von 4 ml/m2 oder mehr nach einem Jahr. Diese Annahmen basieren auf einer Querschnittsanalyse einer großen Kohorte aus Olmsted County, Minnesota, wo deutliche Unterschiede für diese echokardiographischen Variablen bei Patienten mit Hypertonie, HFpEF und gesunden Kontrollen gezeigt wurden. Um eine Power von 80 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 zu erreichen, sollen in die vorliegende Studie 250 Patienten und 60 gesunde Kontrollpersonen rekrutiert werden, darunter 20 % Studienabbrecher.