Переход от гипертонии к гипертонической болезни сердца и сердечной недостаточности, исследование PREFERS Hypertension

ВВЕДЕНИЕ Артериальная гипертензия распространена примерно у одной трети взрослого населения Швеции, и аналогичные цифры зарегистрированы во всем мире. Это связано со структурными и функциональными изменениями сердца, а также с сосудистой дисфункцией, которые можно отсрочить или обратить вспять с помощью соответствующего антигипертензивного лечения. Хотя контроль артериального давления (АД) улучшается, целевое АД по-прежнему достигается менее чем у половины пролеченных пациентов. Гипертензия является единственным фактором риска с наибольшим атрибутивным риском возникновения сердечной недостаточности (СН) и значительно чаще встречается при СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) (СНсФВ), чем при СН со сниженной ФВ (СНсФВ). У пациентов с установленной HFpEF артериальная гипертензия очень распространена, в пределах 50-70%. Однако точные механизмы перехода от гипертонии к гипертонической болезни сердца и HFpEF изучены менее хорошо. Напротив, патофизиология и прогрессирование СНнФВ лучше изучены и могут быть успешно обращены вспять с помощью 7-8 методов лечения, основанных на доказательствах.

Эволюция миокардиального фиброза может быть одним из важных ранних механизмов перехода от гипертензии к ГБС и последующей сердечной недостаточности. Это может быть изучено с помощью недавней разработки визуализации сердца с усовершенствованной допплер-эхокардиографией, магнитно-резонансной томографией сердца (CMR) и оценкой циркулирующих биомаркеров, отражающих оборот миокардиального фиброза, воспаление и эндотелиальную дисфункцию. Действительно, недавно было продемонстрировано, что эхокардиографическое продольное напряжение левой камеры и внеклеточный объем, измеренные с помощью CMR, полезны для различения здоровых людей, пациентов с гипертонией и пациентов с HFpEF. Кроме того, биомаркеры циркулирующей плазмы, отражающие измененный обмен тканей миокарда, могут дифференцировать пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) от пациентов с ГЛЖ и HFpEF. Кроме того, биомаркеры могут идентифицировать фенотипы высокого перекрестного связывания коллагена, которые, как предполагается, влияют на ответ на медикаментозное лечение при HFpEF.

Более глубокое понимание этих механизмов позволяет разработать специфические методы лечения, основанные на визуализации сердца и/или оценках биомаркеров, чтобы отсрочить или предотвратить переход от гипертонии к СН. Это может иметь значительные клинические последствия для снижения сердечно-сосудистых осложнений гипертонии. Таким образом, цель настоящего исследования состоит в том, чтобы охарактеризовать и изучить временную шкалу и переход от неосложненной гипертензии к HHD и HFpEF у субъектов с первичной гипертензией с использованием передовых методов визуализации сердца и биоинформатики, таблица 1. Кроме того, мы стремимся сравнить изменения переменных и биомаркеров HFpEF в этом исследовании с пациентами с впервые возникшей симптоматической HFpEF в Стокгольмском исследовании сердечной недостаточности PREFERS, см. ниже.

Таблица 1.

ГИПОТЕЗЫ:

1. Артериальная гипертензия с нормальной функцией левого предсердия/желудочка со временем ухудшается, начиная с повышения давления наполнения, увеличения левого предсердия с последующим снижением общей продольной деформации с ФВ ЛЖ>50% и симптомами сердечной недостаточности (HFpEF)
2. Циркулирующие биомаркеры, отражающие фиброз миокарда, воспаление и эндотелиальную дисфункцию, отражают переход от гипертензии к гипертонической болезни сердца и HFpEF

В качестве прокси для развития HFpEF наша ОБЩАЯ ЦЕЛЬ состоит в том, чтобы исследовать:

если изменение диастолической функции сердца E/e' или индекса объема левого предсердия (LAVI) через один год связано с исходным артериальным давлением.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ:

1. изучить, связано ли изменение диастолической функции сердца, измеренное с помощью E/e' или LAVI, через один год с изменением артериального давления по сравнению с исходным уровнем в течение одного года.
2. чтобы оценить, связан ли контроль артериального давления на исходном уровне (в соответствии с рекомендациями и с поправкой на возраст) с диастолической функцией сердца, измеренной с помощью E/e' или LAVI через один год.
3. выяснить, связан ли контроль артериального давления через год (в соответствии с рекомендациями и с поправкой на возраст) с диастолической функцией сердца, измеренной с помощью E/e' или LAVI через год.
4. изучить временную эволюцию (базовый уровень, один год, шесть лет) диастолической функции, измеренной с помощью E/e' или LAVI.
5. исследовать гендерные аспекты временной эволюции (исходный уровень, один год, шесть лет) диастолической функции, измеренной с помощью E/e' или LAVI.
6. изучить временную эволюцию (базовый уровень, один год, шесть лет) диастолической функции, измеренной с помощью эхокардиографии и МРТ.
7. оценить, связаны ли временные изменения (исходный уровень, один год, шесть лет) уровней циркулирующих биомаркеров, отражающих миокардиальный фиброз, воспаление и эндотелиальную дисфункцию, с изменениями артериального давления.
8. оценить, связаны ли временные изменения (исходный уровень, один год, шесть лет) уровней циркулирующих биомаркеров, отражающих миокардиальный фиброз, воспаление и эндотелиальную дисфункцию, с изменениями диастолической функции.

МЕТОДЫ

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование PREFERS Hypertension является последней частью PREFERS (эпидемиологическое региональное исследование сохраненной и сниженной фракции выброса в Стокгольме, клиническое исследование NCT03671122), клинического исследования, первоначально направленного на описание основных патофизиологических механизмов при впервые возникшей СН, либо HFpEF, либо HFnEF. около 600 пациентов. Исследование PREFERS Hypertension представляет собой одноцентровое проспективное клиническое когортное исследование, проведенное в сотрудничестве между отделением кардиологии больницы Дандерюд и службами первичной медико-санитарной помощи в Стокгольме, Швеция. В исследование будут включены пациенты с диагнозом первичной гипертензии, получающие антигипертензивное лечение, а также здоровые субъекты контроля для сравнения, как описано ранее. Критерии включения и исключения см. ниже. Все испытуемые будут оцениваться в Лаборатории сердечно-сосудистых исследований, которая является частью Центра клинических исследований при Университетской больнице Дандерюд.

Первичная гипертензия определяется как диагноз, документально подтвержденный в первичной медицинской помощи в какой-то момент в течение последних 24 месяцев, и продолжающееся лечение антигипертензивными препаратами (максимум до 2-3 препаратов). Рекомендуемое в настоящее время определение артериальной гипертензии как систолическое офисное АД >140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >90 мм рт.ст. (19) широко применяется в первичной медико-санитарной помощи. Исключение вторичной гипертензии осуществляется по усмотрению лечащего врача или может быть исключено во время визита для включения. Контролируемая гипертензия определяется как <140/90 мм рт.ст.

НАБОР УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ВРЕМЕНИ Гипертония в Швеции обычно лечится в центрах первичной медико-санитарной помощи. Благодаря сотрудничеству между больницей и первичной медико-санитарной помощью пациенты будут набираться из медицинских центров в различных социально-экономических районах Стокгольма (примерно 10 медицинских центров, общая площадь обслуживания 100 000 жителей). Чтобы включить 250 пациентов и с ожидаемой частотой ответов 25-30%, каждый медицинский центр определит, случайным образом отберет и пригласит 100 пациентов, пол 1: 1, используя программное обеспечение MedRave4 (Medrave Software AB, Стокгольм, Швеция). Пациенты будут охарактеризованы на исходном уровне, через 1 и 6 лет в соответствии со стандартизированным протоколом, и их лекарства будут оптимизированы на исходном уровне и при последующем наблюдении в соответствии с рекомендациями ESC/ESH 2018. Параллельно с набором пациентов, здоровые контрольные субъекты, совпадающие по возрасту и полу, будут набираться по объявлениям в местных газетах. Включение будет проведено после телефонного интервью, подтверждающего, что они явно здоровы и не принимают ежедневных лекарств. Субъекты контрольной группы будут следовать тому же протоколу исследования, что и пациенты, но их планируется обследовать только при включении. Протокол исследования был одобрен региональным комитетом по этике и Стокгольмской службой здравоохранения, и все участники исследования дадут письменное информированное согласие.

ИЗМЕРЕНИЯ Все данные исследования будут собраны в электронные формы отчетов о случаях заболевания (eCRF) с использованием электронного сбора данных исследований (REDCap).

ИЗМЕРЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СКОРОСТИ ПУЛЬСОВОЙ ВОЛНЫ Измерения АД сидя будут проводиться в соответствии с действующими рекомендациями ESC/ESH 2018. Регистрируют три последовательных измерения АД с интервалом 1-2 мин с помощью осциллометрического прибора (Omron M3 Comfort, OMROM Healthcare Co., Ltd. Киото, Япония). АД также будет измеряться через 1 и 3 минуты после стояния из положения сидя для оценки ортостатической гипотензии. Для скрининга заболеваний артерий нижних конечностей регистрируют лодыжечно-плечевой индекс с использованием непрерывной допплерографии.

Амбулаторный мониторинг артериального давления (СМАД) в течение 24 часов будет оцениваться с помощью устройства для мониторинга АД Spacelabs 90217A (Spacelabs Healthcare, Snoqualmie, WA, США), запрограммированного на запись АД с 20-минутными интервалами для получения среднего значения АД в дневное время. ночное и круглосуточное. Будет вестись дневник активности пациентов и времени сна. Для действительного сеанса СМАД требуется не менее 70 % пригодных для использования записей АД. Диагностический порог артериальной гипертензии соответствует рекомендациям ESC/EHS 2018. Скорость каротидно-бедренной пульсовой волны (СРПВ) оценивается с помощью устройства SphygmoCor XCEL (AtCor Medical, Сидней, Австралия), которое позволяет неинвазивно оценить форму волны центрального артериального давления и измерить жесткость аорты.

ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММА Данные ЭКГ в 12 отведениях будут храниться в цифровом виде (версия 4.1 магазина EC; Cardiolex Medical AB, Стокгольм, Швеция). В соответствии с исследованием PREFERS HF, ГЛЖ будет оцениваться в соответствии с индексом Sokolov Lyon. Кроме того, помимо обычной ЭКГ в 12 отведениях, мы проанализируем ЭКГ в 12 отведениях в состоянии покоя, которая сочетает расширенные и обычные параметры ЭКГ в рамках компьютеризированных показателей ЭКГ, которые, как было продемонстрировано, повышают точность обнаружения концентрической ГЛЖ и при скрининге систолической дисфункции ЛЖ. .

ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ И МРТ-ИЗМЕРЕНИЯ Мы будем следовать текущим рекомендациям по эхокардиографии, чтобы записывать двумерные эхокардиографические и допплеровские переменные, и выполнять допплеровскую визуализацию тканей, аналогичную той, которая проводилась в исследовании PREFERS HF. Все измерения будут представлены как средние значения трех сердечных циклов. Будет использоваться ультразвуковая система Vivid E9 (GE, Waukesha, Wisconsin, USA). Чтобы уменьшить изменчивость между наблюдателями, только два сонографа будут проводить исследования, которые будут храниться на цифровом сервере и анализироваться в автономном режиме.

Для CMR будет использоваться система Siemens Aera (Siemens Healthcare, Эрланген, Германия) для выполнения стандартных измерений размеров и функции камеры, а также признаков рубцов на тканях ишемического и неишемического происхождения. Внеклеточный матрикс миокарда и признаки фиброза будут исследованы с помощью Т1-картирования. Полностью автоматизированное количественное картирование перфузии во время отдыха и аденозиновой нагрузки даст количественное измерение перфузии в мл/мин/г, которое будет использоваться для поиска дефектов перфузии; как очаговые дефекты из-за обструктивной болезни коронарных артерий, так и дефекты глобального перфузионного резерва миокарда из-за коронарного микрососудистого заболевания.

ИЗМЕРЕНИЯ ВОПРОСНИКИ Измерения качества жизни должны оцениваться с помощью утвержденных инструментов; параметры EuroQol-5 (EQ-5D), опросник кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-12) и опросник Миннесоты, живущей с сердечной недостаточностью (MLHFQ). Для выявления чрезмерной дневной сонливости мы будем использовать шкалу сонливости Эпворта (ESS) версии 1.0.

СКРИНИНГ НА ОБСТРУКТИВНОЕ АПНОЭ СНА Скрининг нарушений сна и обструктивного апноэ сна (СОАС) проводят при включении прибора Somnocheck micro CARDIO (Weinman, Гамбург, Германия), который участники исследования применяли самостоятельно дома перед сном. Амбулаторная ночная кардио-респираторная полиграфия будет измерять индексы апноэ/гипопноэ, десатурации и возбуждения.

ЗАБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ КРОВИ И МОЧИ Периферическую кровь и мочу собирают после ночного голодания без приема кофеина или никотина в течение как минимум 12 часов. Клинические рутинные анализы плазмы и мочи будут проводиться напрямую, но для будущего анализа биомаркеров и выделения ДНК аликвоты цельной крови, плазмы и сыворотки будут храниться при температуре -80 градусов в Стокгольмском медицинском биобанке до дальнейшего анализа. Это обеспечивает стандартизированное обращение с биоматериалом с высокой степенью безопасности и отслеживаемостью, в том числе при длительном хранении. В исследовании PREFERS Hypertension мы планируем анализировать ту же панель биомаркеров, что и в исследовании PREFERS HF (17), что позволит провести сравнение между двумя когортами. Здесь мы сосредоточимся на биомаркерах, указывающих на различные патофизиологические механизмы, имеющие отношение к HFpEF, включая те, которые отражают миокардиальный фиброз, воспаление и эндотелиальную дисфункцию. Фиброз, например: продукты расщепления коллагена PICP, CITP-I, sST2, галектин-3, MMPs и IGFBP2; Воспаление, например: HsCRP, IL-6, E-селектин, TNF-альфа, YLK-40, GDF15; Эндотелиальная дисфункция, например: ICAM-1, VCAM-1, аллантоин, SDMA, ADMA, кальпротектин, аргинин, фактор фон Виллебранда, EMP.

РЕЗУЛЬТАТНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ Данные о смертности за пределами больницы и случаях госпитализации в связи с сердечной недостаточностью будут получены путем слияния шведского регистра причин смерти и шведского национального регистра стационарных больных. Уникальный личный идентификационный номер всех шведских граждан будет установлен при полном последующем контроле.

ПЕРВИЧНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА И СТАТИСТИЧЕСКАЯ МОЩНОСТЬ В качестве косвенного показателя развития HFpEF наша общая цель состоит в том, чтобы исследовать, связано ли изменение диастолической функции сердца E/e' или индекса объема левого предсердия (LAVI) через один год с исходным артериальным давлением. Таким образом, основной конечной точкой в ​​этом исследовании является либо среднее изменение E/e' на 2 или более, либо среднее изменение LAVI на 4 мл/м2 или более через один год. Эти предположения основаны на поперечном анализе большой когорты из округа Олмстед, штат Миннесота, где были показаны четкие различия для этих эхокардиографических переменных у пациентов с гипертензией, HFpEF и здоровых людей. Для достижения мощности 80% при двустороннем уровне значимости 0,05 в настоящее исследование планируется включить 250 пациентов и 60 здоровых людей, включая 20% выбывших.