Přechod od hypertenze k hypertenznímu srdečnímu onemocnění a srdečnímu selhání, studie PREFERS Hypertension

ÚVOD Hypertenze je běžná s prevalencí přibližně jedné třetiny dospělé švédské populace a podobná čísla jsou hlášena po celém světě. Je spojena se strukturálními a funkčními změnami srdce a také s vaskulární dysfunkcí, které lze oddálit nebo zvrátit vhodnou antihypertenzní léčbou. Přestože se kontrola krevního tlaku (TK) zlepšuje, cílového TK stále dosahuje méně než polovina léčených pacientů. Hypertenze je jediným rizikovým faktorem s největším rizikem vzniku srdečního selhání (HF) a je podstatně častější u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) než u srdečního selhání se sníženou EF (HFrEF). U pacientů s prokázanou HFpEF je hypertenze velmi častá, pohybuje se mezi 50–70 %. Přesné mechanismy přechodu z hypertenze na hypertenzní srdeční chorobu a HFpEF jsou však méně dobře známy. Naproti tomu patofyziologie a progrese HFrEF jsou lépe objasněny a lze je úspěšně zvrátit 7–8 léčebnými postupy založenými na důkazech.

Vývoj myokardiální fibrózy může být jedním z časných důležitých mechanismů při přechodu od hypertenze k HHD a následnému srdečnímu selhání. To lze studovat prostřednictvím nedávného vývoje srdečního zobrazování s pokročilou dopplerovskou echokardiografií, zobrazováním srdeční magnetickou rezonancí (CMR) a hodnocením cirkulujících biomarkerů odrážejících obrat myokardiální fibrózy, zánět a endoteliální dysfunkci. Echokardiografická podélná deformace levé komory a extracelulární objem měřený pomocí CMR se nedávno ukázaly jako užitečné pro rozlišení mezi zdravými kontrolami, pacienty s hypertenzí a pacienty s HFpEF. Také cirkulující plazmatické biomarkery odrážející změněný obrat tkáně myokardu mohou odlišit pacienty s hypertrofií levé komory (LVH) od pacientů s LVH a HFpEF. Kromě toho mohou biomarkery identifikovat fenotypy vysokého zesíťování kolagenu, o kterém se předpokládá, že má vliv na odpověď na lékařskou léčbu u HFpEF.

Lepší pochopení těchto mechanismů umožňuje vývoj specifických léčebných postupů, řízených kardiálním zobrazením a/nebo hodnocením biomarkerů, k oddálení nebo prevenci přechodu od hypertenze k SS. To může mít značné klinické důsledky pro snížení kardiovaskulárních komplikací až po hypertenzi. Cílem této studie je tedy charakterizovat a studovat časovou osu a přechod od nekomplikované hypertenze k HHD a HFpEF u subjektů s primární hypertenzí pomocí pokročilých srdečních zobrazovacích technik a bioinformatiky, tabulka 1. Dále je naším cílem porovnat změny proměnných a biomarkerů HFpEF v této studii s pacienty s nově vzniklým symptomatickým HFpEF ve studii Stockholm PREFERS Heart failure, viz níže.

Stůl 1.

HYPOTÉZY:

1. Hypertenze s normální funkcí levé síně/komory se postupem času zhoršuje, počínaje zvyšujícím se plnícím tlakem, zvětšením levé síně následovaným snížením globální podélné zátěže s LVEF > 50 % a symptomy srdečního selhání (HFpEF)
2. Cirkulující biomarkery odrážející fibrózu myokardu, zánět a endoteliální dysfunkci odrážejí přechod od hypertenze k hypertenzní chorobě srdce a HFpEF

Jako zástupce pro vývoj HFpEF je naším CELKOVĚ CÍLEM prozkoumat:

jestliže změna diastolické srdeční funkce E/e' nebo indexu objemu levé síně (LAVI) po jednom roce souvisí s krevním tlakem na začátku.

KONKRÉTNÍ CÍLE:

1. zjistit, zda je změna diastolické srdeční funkce měřená pomocí E/e' nebo LAVI po jednom roce spojena se změnou krevního tlaku od výchozí hodnoty do jednoho roku.
2. k posouzení, zda kontrola krevního tlaku na začátku (podle pokynů a podle věku) souvisí s diastolickou srdeční funkcí měřenou pomocí E/e' nebo LAVI po jednom roce.
3. zjistit, zda kontrola krevního tlaku po jednom roce (podle pokynů a podle věku) souvisí s diastolickou srdeční funkcí měřenou pomocí E/e' nebo LAVI po jednom roce.
4. studovat časový vývoj (výchozí stav, jeden rok, šest let) diastolické funkce měřené pomocí E/e' nebo LAVI.
5. zkoumat genderové aspekty časového vývoje (výchozí stav, jeden rok, šest let) diastolické funkce měřené pomocí E/e' nebo LAVI.
6. studovat časový vývoj (výchozí stav, jeden rok, šest let) diastolické funkce měřené echokardiografií a CMR.
7. posoudit, zda časové změny (výchozí hodnota, jeden rok, šest let) v cirkulujících hladinách biomarkerů odrážejících fibrózu myokardu, zánět a endoteliální dysfunkci jsou spojeny se změnami krevního tlaku.
8. posoudit, zda časové změny (výchozí hodnota, jeden rok, šest let) v cirkulujících hladinách biomarkerů odrážejících fibrózu myokardu, zánět a endoteliální dysfunkci jsou spojeny se změnami diastolické funkce.

METODY

NÁVRH STUDIE Studie PREFERS Hypertension je poslední částí PREFERS (Preserved and Reduced Ejection Fraction Epidemiological Regional Study ve Stockholmu, Clin trial NCT03671122), klinické studie, jejímž prvním cílem je popsat základní patofyziologické mechanismy u nového nástupu HF, buď HFpEF nebo HFrEF. s přibližně 600 pacienty. Hypertenzní studie PREFERS je jednocentrová prospektivní klinická kohortová studie provedená ve spolupráci mezi kardiologickým oddělením v Danderyd Hospital a primární zdravotní péči ve Stockholmu, Švédsko. Studie zahrne pacienty s diagnózou primární hypertenze s probíhající antihypertenzní léčbou a také zdravé kontrolní subjekty pro srovnání, jak bylo popsáno dříve. Kritéria pro zařazení a vyloučení viz níže. Všechny subjekty budou hodnoceny v Cardiovascular Research Laboratory, která je součástí Centra klinického výzkumu v Danderyd University Hospital.

Primární hypertenze je definována jako diagnóza zdokumentovaná v primární péči v určitém časovém bodě během posledních 24 měsíců a pokračující léčba antihypertenzivy (maximálně do 2–3 léků). V současnosti doporučovaná definice hypertenze jako systolický ordinační TK >140 mmHg a/nebo diastolický TK >90 mmHg(19) je široce adaptována v primární zdravotní péči. Vyloučení sekundární hypertenze je na uvážení lékaře primární péče nebo může být vyloučeno při inkluzní návštěvě. Kontrolovaná hypertenze je definována jako <140/90 mm Hg.

NÁBOR ÚČASTNÍKŮ STUDIE A ČASOVÁ OSA Hypertenze je ve Švédsku obvykle řízena v centrech primární zdravotní péče. Prostřednictvím spolupráce mezi nemocnicí a primární péčí budou pacienti rekrutováni ze zdravotnických středisek v různých socioekonomických oblastech ve Stockholmu (přibližně 10 center péče, celková spádová oblast 100 000 obyvatel). Aby bylo zahrnuto 250 pacientů as očekávanou mírou odezvy 25–30 %, každé zdravotnické středisko identifikuje a náhodně vybere a pozve 100 pacientů, pohlaví 1:1 pomocí softwaru MedRave4 (Medrave Software AB, Stockholm, Švédsko). Pacienti budou charakterizováni na začátku, po 1 a 6 letech podle standardizovaného protokolu, a jejich medikace bude optimalizována na začátku a při sledování podle pokynů ESC/ESH 2018. Paralelně s náborem pacientů budou prostřednictvím inzerátu v místních novinách získáváni zdravé kontrolní subjekty odpovídající věku a pohlaví. Zařazení bude provedeno po telefonickém rozhovoru, který potvrdí, že jsou zjevně zdraví a nemají žádné denní léky. Kontrolní subjekty se budou řídit stejným protokolem studie jako pacienti, ale je plánováno, že budou vyšetřeni pouze při zařazení. Protokol studie byl schválen regionální etickou komisí a službami Stockholmské zdravotní péče a všichni účastníci studie poskytnou svůj písemný informovaný souhlas.

MĚŘENÍ Všechna data ze studie budou shromážděna do elektronických formulářů případových zpráv (eCRF) pomocí Research Electronic Data Capture (REDCap).

MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU A RYCHLOSTÍ PULZOVÉ VLNY Měření krevního tlaku v sedě budou prováděna v souladu s aktuálními směrnicemi ESC/ESH 2018. Zaznamenají se tři po sobě jdoucí měření krevního tlaku s odstupem 1–2 minuty pomocí oscilometrického zařízení (Omron M3 Comfort, OMROM Healthcare Co., Ltd. Kjóto, Japonsko). TK bude také měřen 1 minutu a 3 minuty po postavení se ze sedu, aby bylo možné posoudit ortostatickou hypotenzi. Pro screening onemocnění tepen dolní končetiny bude zaznamenán kotník-pažní index pomocí kontinuální vlny Dopplera.

Ambulantní monitorování krevního tlaku (ABPM) během 24 hodin bude vyhodnoceno zařízením Spacelabs ABP monitoring 90217A (Spacelabs Healthcare, Snoqualmie, WA, USA), naprogramovaným tak, aby zaznamenávalo TK ve 20minutových intervalech, aby poskytlo průměrnou hodnotu TK za den, noční a 24h. Bude zaznamenáván deník aktivit pacientů a doby spánku. Pro platnou relaci ABPM je vyžadováno minimálně 70 % použitelných záznamů TK. Diagnostický práh pro hypertenzi je podle guidelines ESC/EHS 2018. Rychlost pulsní vlny na karotid-femoru (PWV) je hodnocena přístrojem SphygmoCor XCEL (AtCor Medical, Sydney, Austrálie), který umožňuje neinvazivní hodnocení křivky centrálního arteriálního tlaku a měření tuhosti aorty.

Data ELEKTROKARDIOGRAMU 12svodového EKG budou uložena digitálně (EC store verze 4.1; Cardiolex Medical AB, Stockholm, Švédsko). V souladu se studií PREFERS HF bude LVH hodnocena podle sokolovského Lyonského indexu. Kromě konvenčního 12svodového EKG budeme analyzovat klidové 12svodové EKG, které kombinuje pokročilé a konvenční parametry EKG v rámci počítačových EKG skóre, u nichž bylo prokázáno, že zvyšují přesnost detekce koncentrické LVH a při screeningu systolické dysfunkce LK. .

ECHOKARDIOGRAFICKÁ MĚŘENÍ A MĚŘENÍ CMR Budeme se řídit aktuálními doporučeními pro echokardiografii pro záznam dvourozměrných echokardiografických a dopplerovských proměnných a provedeme dopplerovské zobrazení tkáně podobné těm, které byly naměřeny ve studii PREFERS HF. Všechna měření budou prezentována jako průměrné hodnoty tří srdečních cyklů. Bude použit ultrazvukový systém Vivid E9 (GE, Waukesha, Wisconsin, USA). Aby se snížila variabilita mezi pozorovateli, budou vyšetřování provádět pouze dva sonografové, která budou uložena na digitálním serveru a budou analyzována offline.

Pro CMR bude použit systém Siemens Aera (Siemens Healthcare, Erlangen, Německo) pro standardní měření rozměrů a funkce komory a známek tkáňových jizev ischemického i neischemického původu. Extracelulární matrix myokardu a známky fibrózy budou vyšetřeny pomocí T1 mapování. Plně automatizované kvantitativní mapování perfuze během klidu a adenosinového stresu poskytne kvantitativní měření perfuze v ml/min/g, které bude použito k hledání defektů perfuze; jak fokálních defektů v důsledku obstrukčního onemocnění koronárních tepen, tak defektů v globální perfuzní rezervě myokardu v důsledku koronárního mikrovaskulárního onemocnění.

DOTAZNÍKY K MĚŘENÍ Měření kvality života je třeba posuzovat pomocí validovaných přístrojů; dimenze EuroQol-5 (EQ-5D), dotazník kardiomyopatie v Kansas City (KCCQ-12) a dotazník pro život se srdečním selháním v Minnesotě (MLHFQ). Ke screeningu nadměrné denní ospalosti použijeme Epworthskou stupnici ospalosti (ESS) verze 1.0.

SCREENING NA OBSTRUKČNÍ Spánkovou apnoe Screening poruch spánku a obstrukční spánkové apnoe (OSA) provádí při zařazení přístroj Somnocheck micro CARDIO (Weinman, Hamburg, Německo), který si účastníci studie sami aplikují doma před spaním. Ambulantní noční kardiorespirační polygrafický záznam bude měřit indexy apnoe/hypopnoe, desaturace a vzrušení.

ODBĚR VZORKŮ KRVE A MOČI Z PERIFERNÍHO VENOZU Periferní krev a moč budou odebírány po celonočním hladovění bez požití kofeinu nebo nikotinu během alespoň 12 hodin. Klinické rutinní analýzy plazmy a moči budou prováděny přímo, ale pro budoucí analýzu biomarkerů a extrakci DNA budou alikvoty plné krve, plazmy a séra skladovány při -80 °C ve Stockholm Medical Biobank až do další analýzy. To zajišťuje standardizovanou manipulaci s biomateriálem s vysokou bezpečností a sledovatelností i pro dlouhodobé skladování. Ve studii PREFERS Hypertension plánujeme analyzovat stejný panel biomarkerů jako ve studii PREFERS HF(17), což umožní srovnání obou kohort. Zde se zaměřujeme na biomarkery indikující různé patofyziologické mechanismy relevantní pro HFpEF, včetně těch, které odrážejí fibrózu myokardu, zánět a endoteliální dysfunkci. Fibróza, tj.: produkty štěpení kolagenu PICP, CITP-I, sST2, galektin-3, MMP a IGFBP2; zánět, tj.: HsCRP, IL-6, E-selektin, TNF-alfa, YLK-40, GDF15; Endoteliální dysfunkce, tj.: ICAM-1, VCAM-1, Allantoin, SDMA, ADMA, Calprotektin, Arginin, von Willebrandův faktor, EMP.

VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ Údaje o úmrtnosti mimo nemocnici a přijetí do nemocnice kvůli srdečnímu selhání budou získány sloučením švédského registru příčin smrti a švédského národního registru lůžkových zařízení. Jedinečné osobní identifikační číslo všech švédských občanů zajistí úplné sledování.

PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD A STATISTICKÁ SÍLA Jako proxy pro rozvoj HFpEF je naším celkovým cílem prozkoumat, zda změna diastolické srdeční funkce E/e' nebo indexu objemu levé síně (LAVI) po jednom roce souvisí s krevním tlakem na začátku. Primárním cílovým parametrem v této studii je tedy buď průměrná změna E/e' 2 nebo více, nebo průměrná změna LAVI 4 ml/m2 nebo více po jednom roce. Tyto předpoklady jsou založeny na průřezové analýze velké kohorty z Olmsted County, Minnesota, kde byly prokázány jasné rozdíly pro tyto echokardiografické proměnné u pacientů s hypertenzí, HFpEF a zdravých kontrol. Pro dosažení 80% výkonu na 2-stranné hladině významnosti 0,05 je plánována současná studie přijmout 250 pacientů a 60 zdravých kontrol, včetně 20% vyřazených.