Eine Studie zur Bewertung eines PI3Kδ-Inhibitors (IOA-244) bei Patienten mit metastasierendem Krebs

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls beinhaltet.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Für Patienten mit NHL ist ECOG 2 zulässig.

4. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten Malignomen (einschließlich histologisch bestätigtem, inoperablem Melanom im Stadium III oder IV); siehe folgende Details für jede Malignität:

   Für Patienten mit Haut- und Schleimhautmelanom:

   1. Die Laktatdehydrogenase-Basiswerte sind verfügbar.

   2. Das Fortschreiten der Krankheit ist bestätigt und sie kommen für eine Zweit- oder Drittlinienbehandlung in Frage:

      • Nach Erstlinienbehandlung und Progression bei zugelassenem programmiertem Zelltod-1 (PD-1) oder zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) oder einer Kombination aus PD-1- und CTLA-4-Signalweg-zielgerichtetem Wirkstoff.
      • Nach Zweitlinienbehandlung und Progression mit vorheriger BRAF-V600-Mutations-gerichteter Substanz, gefolgt von PD-1- oder CTLA-4-Signalweg-gerichteter Substanz (Hinweis: Es gibt keine vorgeschriebene Abfolge dieser zugelassenen Behandlungen).
   3. Keine klinisch signifikanten tumorbedingten Symptome.

   Für Patienten mit metastasiertem okularem/uvealem Melanom:

   Die Patienten müssen ein metastasiertes, histologisch oder zytologisch bestätigtes Aderhautmelanom haben.

   Für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mesotheliom:

   1. Histologische Bestätigung eines Mesothelioms (jeder Subtyp).
   2. Teil A: Sie erhielten mindestens eine vorherige Behandlungslinie (einschließlich Patienten, die mit einer auf Pemetrexed basierenden Therapie erneut herausgefordert wurden). Eine vorherige Erhaltungstherapie ist zulässig, zählt jedoch nicht als Behandlungslinie.

   Teil B: In Betracht gezogen für die Erstlinienbehandlung mit Pemetrexed/Cisplatin und Avelumab.

   Für Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom, Typ Follikuläres Lymphom (FL):

   1. Die Patienten müssen eine frühere Diagnose eines indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms, Typ Follikuläres Lymphom, Grad 1-3A haben. (Dreyling et al., 2016)
   2. Die Patienten müssen zuvor mit mindestens 1 vorherigen systemischen Chemotherapie, Immuntherapie oder Chemoimmuntherapie behandelt worden sein, z. B. Rituximab-Monotherapie, Chemotherapie mit oder ohne Rituximab, Radioimmunkonjugate (z. B. 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan und 131I-Tositumomab).
   3. Muss nach der Behandlung mit systemischer Therapie rezidiviert, refraktär oder PD dokumentiert sein (refraktär definiert als weniger als PR oder Krankheitsprogression <6 Monate nach der letzten Dosis).
   4. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber einem PI3K-Inhibitor (z. B. Idelalisib/GS-1101, Duvelisib) oder einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor sind geeignet, wenn sie einen der beiden Inhibitoren in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben.
   5. Patienten kommen nicht für eine Transplantation (autologe oder ähnliche Intervention, einschließlich CART-Zelltherapie) in Frage.

   Für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, Typ peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL):

   1. Diagnose eines der folgenden histologischen Subtypen von PTCL, pathologisch bestätigt, wie von der Weltgesundheitsorganisation definiert (andere seltene PTCL können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor dieser Studie aufgenommen werden):

      • Peripheres T-Zell-Lymphom – nicht anders angegeben (PTCL-NOS)
      • Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome (AITL)
      • Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
      • Natürliches Killer-/T-Zell-Lymphom (NKTL)

   2. Mindestens 2 Zyklen eines vorherigen Regimes erhalten, das mit kurativer Absicht verabreicht wurde, und eine der folgenden:

      • konnte nach 2 oder mehr Zyklen nicht mindestens eine teilweise Reaktion erzielen;
      • kein vollständiges Ansprechen nach 6 oder mehr Zyklen erreicht; und/oder
      • nach einer ersten Reaktion fortgeschritten.
   3. Für Patienten mit CD30+ ALCL, die Brentuximab Vedotin nicht vertragen oder nicht geeignet sind oder die Behandlung nicht vertragen.
   4. Messbare Krankheit, wie von IWG für PTCL definiert, d. h. mindestens 1 messbare Krankheitsläsion > 1,5 cm in mindestens einer Dimension durch 18FDG-PET-CT, MRT oder diagnostisches CT.
   5. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber einem PI3K-Inhibitor (z. B. Idelalisib/GS-1101, Duvelisib) oder einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor sind geeignet, wenn sie einen der beiden Inhibitoren in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben.

   Für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) 1st line:

   1. Histologische Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (primären oder rezidivierenden) nicht-plattenepithelialen NSCLC, das nicht für eine Behandlung mit kurativer Absicht geeignet ist.
   2. Keine vorherige systemische Behandlung einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung bei NSCLC.
   3. NSCLC ohne Plattenepithel ohne aktivierende EGFR-Mutationen, ALK- oder ROS1-Translokationen/-Umlagerungen.
   4. Wenn eine Monotherapie mit Pembrolizumab als Standardbehandlungsoption verfügbar ist, müssen die Patienten einen Tumoranteils-Score (TPS) von <50 % für PD-L1 aufweisen (z. B. über den 22C3 pharmDx oder den Ventana (SP263) PD-L1 IHC-Assay oder jeder andere zugelassene IHC-Assay.

   Für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) 2. oder 3. Linie:

   1. Histologisch bestätigtes Stadium IIIb/IV oder rezidivierendes NSCLC, bei denen eine Krankheitsprogression aufgetreten ist.

   2. Als Zweitlinien- oder Drittlinienbehandlung entweder nach radiologischer Progression oder bei stabiler Erkrankung in Betracht gezogen:

      • Die Teilnehmer müssen nach mindestens 2 Zyklen von 1 Kurs einer platinbasierten Kombinationstherapie, die zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung verabreicht wurde, Fortschritte gemacht haben.

   Für Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF):

   1. Diagnose von PMF, Post-Polycythaemia Vera Myelofibrose MF (PPV-MF) oder Post-essentielle Thrombozythämie MF (PET-MF)
   2. Risikokategorie des Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) von intermediär-1, intermediär-2 oder hoch.
   3. Behandelt mit Ruxolitinib für ≥ 3 Monate mit einer stabilen Dosis für mindestens die letzten 8 Wochen vor Tag 1 und ohne signifikante Milzreduktion (z. B. weniger als 15 % Milzgrößenreduktion oder entsprechendes Ausbleiben des Ansprechens des Milzvolumens).
   4. Hat in den letzten 2 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung keine experimentelle medikamentöse Therapie gegen MF oder ein anderes Medikament erhalten, das als wirksame Behandlung für MF angesehen wird (z. B. Danazol, Hydroxyharnstoff, Interferonprodukte).
   5. Milzbestrahlung innerhalb von 6 Monaten vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   6. Unabhängig von der Milzgröße. aktive Symptome von MF beim Screening-Besuch, wie durch das Vorhandensein eines Gesamtsymptom-Scores (TSS) von ≥ 10 unter Verwendung des Screening-Symptom-Formulars nachgewiesen.
   7. Screening-Knochenmarkbiopsieprobe und Pathologiebericht(e) verfügbar, die nicht mehr als 2 Monate vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden, oder Bereitschaft, sich einer Knochenmarkbiopsie beim Screening/Basislinie zu unterziehen; Bereitschaft, sich in Woche 24 und danach alle 24 Wochen einer Knochenmarkbiopsie zu unterziehen. Screening-/Baseline-Biopsieproben müssen die Diagnose von MF zeigen.
   8. Periphere Blastenzahl < 10 %.
   9. Verwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie vorgesehen.

5. Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v.1.1, oder mRECIST (für Kohorten mit Patienten mit Pleuramesotheliom), wie vom Studienteam des Standorts festgelegt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

   Für NHL-Patienten (FL und PTCL): Sie haben eine messbare Erkrankung gemäß der Lugano-Klassifikation, einschließlich mindestens eines Lymphknotens oder einer Tumormasse von mindestens 1,5 cm.

   Für PMF-Patienten: Eine messbare Erkrankung gemäß IWG-MRT-Kriterien haben.

6. Bei Patienten mit vorherigen systemischen Therapien (Gruppen 1, 2, 6 und 7) muss die Krankheitsprogression nach verfügbaren Therapien für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen, die bekanntermaßen einen klinischen Nutzen bringen, die Behandlung nicht vertragen oder die Standardbehandlung abgelehnt wurde, gemeldet werden. Innerhalb von 6 Monaten und vor Eintritt in die Studie würde ein Patient, der eine adjuvante, neoadjuvante oder chemobestrahlte Behandlung abgeschlossen hat, als 1 vorherige systemische Behandlung erhalten haben und keine zusätzliche systemische Behandlung für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen benötigen .

7. Bereitschaft, sich einer Tumorbiopsie vor und während der Behandlung zu unterziehen, um die Probe zu erhalten (für NHL und PMF: siehe jeweilige Anforderungen).

   Hinweis: Wenn ein Patient die Einverständniserklärung unterschrieben hat und für die Zwecke dieser Studie eine Tumorbiopsie geplant ist und anschließend festgestellt wird, dass Tumorgewebe nicht sicher entnommen werden kann, kann der Patient trotzdem in die Studie aufgenommen werden kann ersetzt werden, wenn er in Teil A eingeschrieben ist, nach Absprache zwischen dem Sponsor und dem Prüfarzt. Der Patient wird ersetzt, wenn er in Teil B aufgenommen wird. Alle Patienten werden jedoch Teil der abschließenden Sicherheits-PK, PD (mit Ausnahme der Untersuchungen im Zusammenhang mit der Prä- und Post-Dosierungsbiopsie) und der Wirksamkeitsbewertung sein.

8. Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern zu vermeiden, basierend auf den folgenden Kriterien:

   1. Frauen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch steril mit Hysterektomie und/oder bilateraler Ovarektomie ODER ≥ 12 Monate Amenorrhoe und mindestens 50 Jahre alt).
   2. Frauen im gebärfähigen Alter, die beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten und die sich bereit erklärten, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening durch Sicherheits-Follow-ups mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden . Frauen, die Cisplatin erhalten, sollten für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Cisplatin-Dosis nicht schwanger werden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaftsverhütung zu mindestens 99 % bewirken, sollten der Patientin mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.
   3. Männer, die zustimmen, angemessene Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung von Kindern (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) zu vermeiden, sollten mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments im Rahmen einer Sicherheitsnachsorge untersucht werden. Männer, die Pemetrexed und/oder Cisplatin erhalten, sollten nicht innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung mit Pemetrexed und/oder Cisplatin zeugen. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern (siehe), sollten der Patientin mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.