En studie för att bedöma en PI3Kδ-hämmare (IOA-244) hos patienter med metastaserande cancer

Inklusionskriterier:

1. ≥18 års ålder inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven i detta protokoll.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1. För patienter med NHL kommer ECOG 2 att tillåtas.

4. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande maligniteter (inklusive histologiskt bekräftade, ooperbara steg III eller IV melanom); se följande detaljer för varje malignitet:

   För patienter med hud- och mukosalt melanom:

   1. Baslinjenivåer av laktatdehydrogenas är tillgängliga.

   2. Sjukdomsprogression är bekräftad och de är berättigade till andra eller tredje linjens behandling:

      • Efter förstahandsbehandling och progression på godkänd programmerad celldöd-1 (PD-1) eller cytotoxisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) eller kombination av PD-1- och CTLA-4-vägmålrikt medel.
      • Efter andra linjens behandling och progression på tidigare BRAF V600-mutationsinriktat medel följt av PD-1- eller CTLA-4-riktat medel (Obs! Det finns ingen obligatorisk sekvens av dessa godkända behandlingar).
   3. Inga kliniskt signifikanta tumörrelaterade symtom.

   För patienter med metastaserande okulärt/uvealt melanom:

   Patienter måste ha metastaserande histologiskt eller cytologiskt bekräftat uvealt melanom.

   För patienter med avancerat eller metastaserande mesoteliom:

   1. Histologisk bekräftelse av mesoteliom (vilken subtyp som helst).
   2. Del A: De fick minst en tidigare behandlingslinje (inklusive patienter som återutsatts med pemetrexed-baserad behandling). Tidigare underhållsbehandling är tillåten men räknas inte som en behandlingslinje.

   Del B: Övervägs för förstahandsbehandling med pemetrexed/cisplatin och avelumab.

   För patienter med indolent non-Hodgkin-lymfom, typ follikulärt lymfom (FL):

   1. Patienter måste ha en tidigare diagnos av indolent non-Hodgkin-lymfom, typ follikulärt lymfom, grad 1-3A.(Dreyling et al., 2016)
   2. Patienter måste tidigare ha behandlats med minst 1 tidigare systemisk kemoterapi, immunterapi eller kemoimmunterapi, såsom rituximab monoterapi, kemoterapi givet med eller utan rituximab, radioimmunokonjugat (t.ex. 90Y-ibritumomab tiuxetan och 131I-tositumomab).
   3. Måste ha dokumenterat återfall, refraktär eller PD efter behandling med systemisk terapi (refraktär definierad som mindre än PR eller sjukdomsprogression <6 månader efter sista dos).
   4. Patienter med tidigare exponering för en PI3K-hämmare (t.ex. idelalisib/GS-1101, duvelisib) eller en Brutons tyrosinkinashämmare (BTK) är kvalificerade om de avbröt någon av hämmarna under de senaste 4 veckorna innan studiebehandlingen påbörjades.
   5. Patienter är inte berättigade till transplantation (autolog eller liknande intervention, inklusive CART-cellterapi).

   För patienter med non-Hodgkin-lymfom, typ perifert T-cellslymfom (PTCL):

   1. Diagnos av en av följande histologiska subtyper av PTCL, patologiskt bekräftad, enligt definitionen av Världshälsoorganisationen (andra sällsynta PTCL kan registreras efter diskussion med den medicinska monitorn för denna studie):

      • Perifert T-cellslymfom - ej annat specificerat (PTCL-NOS)
      • Angioimmunoblastiska T-cellslymfom (AITL)
      • Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)
      • Naturligt dödande/T-cellslymfom (NKTL)

   2. Fick minst 2 cykler av en tidigare regim administrerad med kurativ avsikt och en av följande:

      • misslyckades med att uppnå åtminstone ett partiellt svar efter 2 eller flera cykler;
      • misslyckades med att uppnå ett fullständigt svar efter 6 eller fler cykler; och/eller
      • framskridit efter ett första svar.
   3. För patienter med CD30+ ALCL, misslyckades eller är olämpliga eller intoleranta mot brentuximab vedotin.
   4. Mätbar sjukdom enligt definition av IWG för PTCL, dvs minst 1 mätbar sjukdomsskada > 1,5 cm i minst en dimension med 18FDG-PET-CT, MRI eller diagnostisk CT.
   5. Patienter med tidigare exponering för en PI3K-hämmare (t.ex. idelalisib/GS-1101, duvelisib) eller en Brutons tyrosinkinashämmare (BTK) är kvalificerade om de avbröt någon av hämmarna under de senaste 4 veckorna innan studiebehandlingen påbörjades.

   För patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) första raden:

   1. Histologisk diagnos av lokalt avancerad (primär eller återkommande) NSCLC icke-skivamös ej mottaglig för behandling med kurativ avsikt.
   2. Ingen tidigare systemisk behandling för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom för NSCLC.
   3. Icke-skivamös NSCLC, utan aktiverande EGFR-mutationer, ALK- eller ROS1-translokationer/omarrangemang.
   4. Om monoterapi pembrolizumab är tillgängligt som ett standardbehandlingsalternativ måste patienterna ha en tumörproportionspoäng (TPS) <50 % för PD-L1 (t.ex. via 22C3 pharmDx eller Ventana (SP263) PD-L1 IHC-analysen, eller någon annan godkänd IHC-analys.

   För patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) 2:a eller 3:e raden:

   1. Histologiskt bekräftat stadium IIIb/IV eller återkommande NSCLC som har upplevt sjukdomsprogression.

   2. Övervägs för 2:a eller 3:e linjens behandling antingen efter röntgenprogression eller vid stabil sjukdom:

      • Deltagarna måste ha utvecklats efter minst 2 cykler av 1 kur av en platinabaserad kombinationsterapi som administreras för behandling av en metastaserande sjukdom.

   För patienter med primär myelofibros (PMF):

   1. Diagnos av PMF, Post-Polycytemi Vera Myelofibrosis MF(PPV-MF), eller postessentiell trombocytemi MF (PET-MF)
   2. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) riskkategori av mellan-1, mellan-2 eller hög.
   3. Behandlas med ruxolitinib i ≥ 3 månader med en stabil dos under minst de sista 8 veckorna före dag 1 och ingen signifikant minskning av mjälten (t.ex. mindre än 15 % minskning av mjältstorleken eller motsvarande brist på svar i mjältvolymen).
   4. Fick inte experimentell läkemedelsbehandling för MF eller något annat läkemedel som anses vara en effektiv behandling för MF (t.ex. danazol, hydroxiurea, interferonprodukter) under de senaste 2 månaderna innan studiebehandlingen påbörjades.
   5. Mjältbestrålning inom 6 månader innan den första dosen av studieläkemedlet.
   6. Oberoende av mjältens storlek. aktiva symtom på MF vid screeningbesöket, vilket framgår av närvaron av ett totalt symtompoäng (TSS) på ≥ 10 med hjälp av screeningssymtomformuläret.
   7. Screening av benmärgsbiopsiprov och patologirapport(er) tillgängliga som erhölls inte mer än 2 månader innan studiebehandlingen påbörjades eller villighet att genomgå en benmärgsbiopsi vid screening/baslinje; villighet att genomgå benmärgsbiopsi vid vecka 24 och var 24:e vecka därefter. Screening/baslinjebiopsiprover måste visa diagnosen MF.
   8. Antal perifera sprängningar < 10 %.
   9. Användning av någon potent CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet eller förväntad under studien.

5. Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v.1.1, eller mRECIST (för kohort med pleurala mesoteliompatienter), som bestämts av platsstudieteamet. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

   För NHL-patienter (FL och PTCL): Har en mätbar sjukdom enligt definitionen i Lugano-klassificeringen, inklusive minst en lymfkörtel eller tumörmassa som är större än eller lika med 1,5 cm.

   För PMF-patienter: Har mätbar sjukdom enligt definitionen av IWG-MRT-kriterier.

6. För patienter med tidigare systemisk terapi (Grupp 1, 2, 6 och 7) måste sjukdomsprogression rapporteras efter tillgängliga terapier för avancerad eller metastaserad sjukdom som är kända för att ge klinisk nytta, varit intoleranta mot behandling eller vägrat standardbehandling. Inom 6 månader och före inträde i studien skulle en patient som har avslutat en adjuvant-, neo-adjuvant- eller cellgiftsbehandling anses ha fått 1 tidigare systemisk regim och skulle inte kräva ytterligare en systemisk regim för avancerad eller metastaserande sjukdom .

7. Vilja att genomgå en förbehandling och en tumörbiopsi under behandling för att få provet (för NHL och PMF: se respektive krav).

   Obs: Om en patient har undertecknat det informerade samtycket och är planerad att ha en tumörbiopsi för denna studies syften, och det senare fastställs att tumörvävnad inte kan erhållas säkert, kan patienten fortfarande registrera sig i studien, och patienten kan ersättas, om inskriven i del A, efter diskussion mellan sponsorn och utredaren. Patienten kommer att ersättas om den är inskriven i del B. Alla patienter kommer dock att ingå i den slutliga säkerhets-PK, PD (förutom undersökningarna relaterade till biopsi före och efter dosering) och effektutvärderingen.

8. Viljan att undvika graviditet eller att bli far till barn baserat på kriterierna nedan:

   1. Kvinnor som inte är fertila (dvs. kirurgiskt sterila med hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi ELLER ≥ 12 månaders amenorré och minst 50 års ålder).
   2. Kvinnor i fertil ålder som hade ett negativt serumgraviditetstest vid screening och som samtycker till att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning, minst 1 månad efter den sista dosen av studiebehandlingen . Kvinnor som får cisplatin ska inte bli gravida på minst 6 månader efter att de fått den sista dosen av cisplatin. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förhindra graviditet bör kommuniceras till patienten och deras förståelse bekräftas.
   3. Män som går med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till barn (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning, minst 1 månad efter den sista dosen av studiebehandlingen. Män som får pemetrexed och/eller cisplatin ska inte fä inom 6 månader efter den senaste behandlingen med pemetrexed och/eller cisplatin. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förebygga graviditet (se bör kommuniceras till patienten och deras förståelse bekräftas.