Lebergesteuerte RT + Chemo-Immuntherapie bei ES-SCLC

Einschlusskriterien:

1. Alter≥ 18 Jahre
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter ES-SCLC (gemäß dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group (VALG))
3. Keine vorherige Behandlung für ES-SCLC
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

5. Patienten mit behandelten, asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen

   • Nur supratentorielle und zerebelläre Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen im Mittelhirn, in der Brücke, im Mark oder im Rückenmark)
   • Kein dauerhafter Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie von ZNS-Erkrankungen
   • Keine stereotaktische Gehirnbestrahlung innerhalb von 7 Tagen
   • Keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Screening-Röntgenuntersuchung
   • Patienten mit neuen asymptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die bei der Screening-Untersuchung festgestellt wurden, müssen eine Strahlentherapie und/oder eine Operation wegen ZNS-Metastasen erhalten. Nach der Behandlung kommen diese Patienten möglicherweise in Frage, ohne dass vor der Randomisierung ein zusätzlicher Gehirnscan erforderlich ist, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind.
6. Mindestens eine 1 cm große Lebermetastase.
7. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 zusätzlich zu den Leberläsionen, für die eine SBRT geplant ist.
8. Patienten müssen vor der Behandlung eine Tumorgewebeprobe aus einer Lebermetastasierung einreichen. Vor Beginn der Behandlung muss Tumorgewebe gewonnen werden.

9. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/μl ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
   • Lymphozytenzahl ≥500/μL
   • Thrombozytenzahl ≥100.000/μL ohne Transfusion
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dL Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.
   • International Normalised Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
   • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤5×ULN
   • Serumbilirubin ≤1,25×ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel ≤3×ULN haben, können aufgenommen werden)
   • Serumkreatinin ≤1,5×ULN

10. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Verkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden wie unten definiert anzuwenden:

    • Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Carboplatin und Etoposid abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden
    • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Verhütungsmethoden

11. Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder ein Kondom zu verwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

    • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlung mit Chemotherapie (d. h. Carboplatin und Etoposid) und für mindestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
12. Negativer HIV-Test beim Screening, mit folgender Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl3 von 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
14. Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, bestimmt durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) während des Screenings und vorheriger radiologischer Untersuchungen
2. Rückenmarkskompression, die nicht definitiv durch Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit vor der Randomisierung ≥ 1 Woche lang klinisch stabil war
3. Leptomeningeale Erkrankung
4. Vorherige Strahlenbehandlung von SCLC außerhalb des ZNS
5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Zugelassen sind Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®).
6. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder Kalzium >12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium >ULN)
7. Patienten, die Denosumab vor der Randomisierung erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, die Anwendung während der Studie abzubrechen und durch ein Bisphosphonat zu ersetzen.

8. Andere maligne Erkrankungen als SCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ). des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs, der chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird, duktales Carcinoma in situ, das chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird)

   A. Eine vorherige Bestrahlung bei Nicht-SCLC-Malignitäten > 5 Jahre vor der Randomisierung ist zulässig, mit Ausnahme derjenigen, die sich einer auf die Leber gerichteten Behandlung unterzogen haben

9. Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder schlimmer
10. Vorgeschichte einer auf die Leber gerichteten ablativen Therapie für jede Indikation, einschließlich Bestrahlung, Chemoembolisation, Hochfrequenzablation oder anderer ähnlicher Modalitäten
11. Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder schwanger werden möchten
12. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Carboplatin und Etoposid Wirkstoffe der Kategorie D mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab behandelt wird.
13. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
14. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

15. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

    1. Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten für diese Studie geeignet sein.
    2. Für diese Studie sind Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus und einer stabilen Insulindosis geeignet.

16. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Der Ausschlag darf weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur topische Steroide mit geringer Wirksamkeit
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus ultravioletter A-Strahlung (PUVA), Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksamen oder oralen Steroiden)
17. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs (Anamnese von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig).

18. Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening) oder Hepatitis C

    • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Kernantikörpern (HBcAb) und Fehlen von HBsAg). Bei diesen Patienten muss vor der Randomisierung HBV-DNA gewonnen werden.
    • Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur dann in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
19. Aktive Tuberkulose
20. Schwere Infektionen zum Zeitpunkt der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
21. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris (Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % muss einem stabilen medizinischen Regime unterliegen, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist.
22. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
23. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation
24. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen kann
25. Vorherige Krebstherapie bei ES-SCLC
26. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung

27. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

    • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen (ungefähr Oktober bis Mai auf der Nordhalbkugel und ungefähr April bis September auf der Südhalbkugel).
    • Die Patienten müssen zustimmen, innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, während der Behandlung oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis Atezolizumab/Placebo keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) zu erhalten.
28. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörpern

29. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-(Anti-TNF)-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung

    • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Hauptprüfarzt in die Studie aufgenommen werden
    • Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte ergänzende Kortikosteroide bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig.
30. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Carboplatin oder Etoposid