Maksan ohjattu RT + kemoimmunoterapia ES-SCLC:hen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ES-SCLC (Veterans Administration Lung Study Groupin (VALG) staging-järjestelmän mukaan)
3. Ei aikaisempaa hoitoa ES-SCLC:hen
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1

5. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja, oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit

   • Vain supratentoriaaliset ja pikkuaivotuotannon etäpesäkkeet sallitaan (eli etäpesäkkeitä ei väliaivoissa, ponissa, ydinytimessä tai selkäytimessä)
   • Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona
   • Ei stereotaktista aivosäteilyä 7 päivään
   • Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
   • Potilaiden, joilla on seulontatutkimuksessa havaittu uusia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, on saatava sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi. Hoidon jälkeen nämä potilaat voivat olla kelvollisia ilman ylimääräistä aivoskannausta ennen satunnaistamista, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät.
6. Vähintään yksi maksametastaasi, jonka pituus on 1 cm.
7. Mitattavissa oleva sairaus, sellaisena kuin se on määritelty RECIST v1.1:ssä, sen maksavaurion (-leesioiden) lisäksi, joihin SBRT on suunniteltu.
8. Potilaiden on toimitettava hoitoa edeltävä kasvainkudosnäyte maksametastaasista. Kasvainkudos on hankittava ennen hoidon aloittamista.

9. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavien laboratoriotulosten perusteella:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 solua/μl ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
   • Lymfosyyttien määrä ≥500/μl
   • Verihiutalemäärä ≥100 000/μl ilman verensiirtoa
   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN) Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi ≤5 × ULN
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,25 × ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan)
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN

10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostuminen pysymään pidättäytymisestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää alla määriteltyjä ehkäisymenetelmiä:

    • Naisten tulee pysyä pidättyväisinä tai käyttää ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen karboplatiini- ja etoposidiannoksen jälkeen.
    • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
    • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
    • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä

11. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

    • Hedelmällisessä iässä olevien tai raskaana olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia kemoterapiahoidon aikana (eli karboplatiini ja etoposidi) ja vähintään 6 kuukautta viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen, jotta alkio ei paljastuisi.
    • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
12. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-määrä3 200/µL ja heillä on havaitsematon viruskuorma
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
14. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet määritettynä tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) seulonnan ja aiempien radiografisten arvioiden aikana
2. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili ≥ 1 viikon ajan ennen satunnaistamista
3. Leptomeningeaalinen sairaus
4. Aiempi SCLC:n sädehoito keskushermoston ulkopuolella
5. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
6. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
7. Potilaiden, jotka saavat denosumabia ennen satunnaistamista, on oltava halukkaita ja oikeutettuja lopettamaan sen käyttö ja korvaamaan se bisfosfonaatilla tutkimuksen aikana.

8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin SCLC 5 vuoden sisällä ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS > 90 %), jotka on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä in situ kohdunkaula, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella)

   a. Aiempi sädehoito ei-SCLC-pahanlaatuisten kasvainten osalta yli 5 vuotta ennen satunnaistamista sallitaan, lukuun ottamatta niitä, joille on tehty maksaohjattu hoito

9. Child-Pugh-luokan B kirroosi tai pahempi
10. Aiemmin maksan ohjaama ablaatiohoito minkä tahansa indikaation vuoksi, mukaan lukien säteily, kemoembolisaatio, radiotaajuusablaatio tai muut vastaavat menetelmät
11. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
12. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska karboplatiini ja etoposidi ovat D-luokan aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin atetsolitsumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan atetsolitsumabilla.
13. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
14. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille

15. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, MS-tauti vaskuliitti tai glomerulonefriitti

    1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on ollut vakaa annos kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
    2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat stabiilia insuliiniannoksia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

16. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä (PUVA), metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä, voimakasta tehoa tai oraalisia steroideja)
17. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa (Säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentällä (fibroosi) on sallittu).

18. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenitestiksi (HBsAg) seulonnassa) tai hepatiitti C:llä

    • Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Näiltä potilailta on hankittava HBV-DNA ennen satunnaistamista.
    • Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
19. Aktiivinen tuberkuloosi
20. Vakavat infektiot ilmoittautumishetkellä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
21. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina (potilaat, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä , tai vasemman kammion ejektiofraktion < 50 % on oltava vakaalla lääketieteellisellä ohjelmalla, joka on optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan tarvittaessa kardiologin kanssa neuvotellen).
22. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointia tutkimuksen aikana
23. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elin
24. Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka ovat vasta-aiheisia tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
25. Edellinen syövän vastainen hoito ES-SCLC:hen
26. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen terapeuttisessa tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista

27. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai oletusta, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana

    • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta toukokuuhun pohjoisella pallonpuoliskolla ja noin huhtikuusta syyskuuhun eteläisellä pallonpuoliskolla).
    • Potilaiden on suostuttava olemaan saamatta elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 28 päivää ennen satunnaistamista, hoidon aikana tai 90 päivän kuluessa viimeisen atetsolitsumabi/plasebo-annoksen jälkeen.
28. Aikaisempi hoito immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla

29. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijän (anti-TNF) aineet) kahden viikon sisällä ennen satunnaistamista

    • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen päätutkijan kanssa keskusteltuaan ja päätutkijan suostumuksella.
    • Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille ja pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan on sallittua.
30. Aiemmat allergiset reaktiot karboplatiinille tai etoposidille