Skierowana na wątrobę RT + chemioimmunoterapia dla ES-SCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony ES-SCLC (zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania Veterans Administration Lung Study Group (VALG))
3. Brak wcześniejszego leczenia ES-SCLC
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

5. Pacjenci z historią leczonych, bezobjawowych przerzutów do OUN kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria

   • Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego)
   • Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
   • Brak stereotaktycznego promieniowania mózgu w ciągu 7 dni
   • Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
   • Pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykrytymi podczas badania przesiewowego muszą otrzymać radioterapię i/lub operację z powodu przerzutów do OUN. Po leczeniu pacjenci ci mogą kwalifikować się bez konieczności wykonywania dodatkowego skanu mózgu przed randomizacją, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria.
6. Co najmniej jeden przerzut do wątroby o średnicy 1 cm.
7. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1, oprócz zmian w wątrobie, dla których planuje się SBRT.
8. Pacjenci muszą przedłożyć przed leczeniem próbkę tkanki nowotworowej z przerzutów do wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać tkankę guza.

9. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 komórek/μl bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
   • Liczba limfocytów ≥500/μl
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/μl bez transfuzji
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna ≤5 × GGN
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,25 × ULN (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 × ULN, mogą zostać włączeni)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN

10. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji określonych poniżej:

    • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki karboplatyny i etopozydu
    • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.
    • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji

11. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

    • W przypadku partnerek zdolnych do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę podczas leczenia chemioterapią (tj. karboplatyną i etopozydem) oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii, aby uniknąć narażenia zarodka.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
12. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się, pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 3 200/µl i niewykrywalne miano wirusa
13. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
14. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Czynne lub nieleczone przerzuty do OUN stwierdzone na podstawie oceny tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badań przesiewowych i wcześniejszych ocen radiograficznych
2. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez ≥1 tydzień przed randomizacją
3. Choroba leptomeningalna
4. Wcześniejsze radioterapie SCLC poza OUN
5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
6. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego >1,5 mmol/l lub wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy >GGN)
7. Pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed randomizacją, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do przerwania jego stosowania i zastąpienia go bisfosfonianem podczas trwania badania.

8. Nowotwory inne niż DRP występujące w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwany 5-letni OS >90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ raka szyjki macicy, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)

   A. Wcześniejsza radioterapia w przypadku nowotworów innych niż SCLC > 5 lat przed randomizacją będzie dozwolona, ​​z wyjątkiem tych, którzy przeszli leczenie ukierunkowane na wątrobę

9. Marskość wątroby klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha lub gorsza
10. Historia leczenia ablacyjnego ukierunkowanego na wątrobę z dowolnego wskazania, w tym radioterapii, chemoembolizacji, ablacji prądem o częstotliwości radiowej lub innych podobnych metod
11. Kobiety w ciąży, karmiące lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania
12. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ karboplatyna i etopozyd są środkami kategorii D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem.
13. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
14. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

15. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

    1. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.
    2. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny.

16. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A (PUVA), metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych leków lub doustnych steroidów)
17. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej (wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) jest dozwolony).

18. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przebytym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) i brak HBsAg). U tych pacjentów przed randomizacją należy uzyskać DNA HBV.
    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
19. Aktywna gruźlica
20. Ciężkie infekcje w momencie rejestracji, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
21. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna (pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcja wyrzutowa lewej komory <50% musi być na stabilnym schemacie leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem).
22. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
23. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego
24. Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
25. Poprzednia terapia przeciwnowotworowa dla ES-SCLC
26. Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o charakterze terapeutycznym w ciągu 28 dni przed włączeniem

27. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania

    • Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do maja na półkuli północnej i w przybliżeniu od kwietnia do września na półkuli południowej).
    • Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieotrzymywanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 28 dni przed randomizacją, w trakcie leczenia lub w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu/placebo.
28. Wcześniejsze leczenie blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-1 i anty-PD-L1

29. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (anty-TNF)) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją

    • Pacjenci, którzy otrzymali krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez głównego badacza
    • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w przypadku niewydolności kory nadnerczy.
30. Historia reakcji alergicznych na karboplatynę lub etopozyd